Mitophagy is an evolutionarily conserved process that selectively targets impaired mitochondria for degradation. Defects in mitophagy are often associated with diverse pathologies, including cancer. Because the main known regulators of mitophagy are frequently inactivated in cancer cells, the mechanisms that regulate mitophagy in cancer cells are not fully understood. Here, we identified an E3 ubiquitin ligase (ARIH1/HHARI) that triggers mitophagy in cancer cells in a PINK1-dependent manner. We found that ARIH1/HHARI polyubiquitinates damaged mitochondria, leading to their removal via autophagy. Importantly, ARIH1 is widely expressed in cancer cells, notably in breast and lung adenocarcinomas; ARIH1 expression protects against chemotherapy-induced death. These data challenge the view that the main regulators of mitophagy are tumor suppressors, arguing instead that ARIH1-mediated mitophagy promotes therapeutic resistance.
Objective To identify factors associated with poor postoperative pain experience by examining patient-related and procedural variables. Methods An exploratory secondary analysis was conducted on data from 971 adult patients undergoing elective surgery under general anesthesia across five French teaching hospitals. Preoperative anxiety was assessed using the Amsterdam Preoperative Anxiety and Information Scale (APAIS). Pain, sleep quality and well-being were measured preoperatively and postoperatively using visual analog scales (VAS). The primary endpoint was the patient experience measured by the Evaluation du Vécu de l'Anesthésie Generale (EVAN-G) questionnaire on postoperative day 1, with poor pain experience defined as a score below the 25th percentile on the EVAN-G pain dimension. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify factors associated with poor pain experience. Results Poor pain experience was reported by 271 patients (27.9%). Multivariate analysis identified intraoperative use of remifentanil and sufentanil as an independent predictor of poor pain experience with an OR of 26.96 (95% CI 2.17 to 334.23, p=0.01). Additionally, age (OR 0.97, p=0.003), absence of premedication (OR 0.49, p=0.035) and orthopedic surgery (OR 0.29, p=0.005) were associated with a lower likelihood of poor pain experience. Conversely, American Society of Anesthesiologists (ASA) 3 status (OR 5.09, p=0.028), postoperative anxiolytic use (OR 8.20, p<0.001), amnesia (OR 1.58, p=0.001), higher VAS pain (p<0.001) and lower well-being scores (p=0.007) on day 1 were predictors of poor pain experience. Conclusion The intraoperative use of remifentanil and sufentanil is independently associated with poorer postoperative pain experience. These findings highlight the need to reassess intraoperative analgesic strategies to enhance patient outcomes and reduce postoperative complications.
Les lesions d'ischemie-reperfusion regionale (myocardique) ou d’emblee systemique (ACR) representent une menace omnipresente en anesthesie-reanimation et sont a l’origine d’une morbi-mortalite majeure. De nombreuses strategies ont ete mises au point pour les limiter et/ou les prevenir. Malgre les preuves de l’efficacite du preconditionnement pharmacologique (PPc) notamment par les agents volatils halogenes (AVH), appele preconditionnement anesthesique (APc) ; divers points de discordance en termes d’efficacite (inter-individuelle, nature de la recherche (clinique ou pre-clinique), types de chirurgie pratiquee (cardiaque ou non-cardiaque)) temoignent du manque de comprehension de ses mecanismes, et d’autre part que l’interet de son integration au sein d’une prise en charge globale de cardioprotection reste encore a confirmer. Ainsi, afin d’ameliorer la comprehension des mecanismes impliques dans l’effet protecteur presume du PPc, nous avons entrepris dans un premier temps une approche fondamentale et mecanistique visant a identifier les effecteurs de la cardioprotection induite par l’APc. Nous avons donc mis en evidence que les AVH tels que le sevoflurane (SEV) etaient capables d’induire, in vitro, une voie de signalisation protectrice impliquant les especes reactives de l’oxygene (ROS), la proteine kinase de survie Akt et la proteine anti-apoptotique Bcl-xL. De maniere interessante, nous avons reproduit l’effet protecteur induit par le SEV et supporte par cette voie de signalisation au sein de differents modeles cellulaires d’origine myocardique dont des cardiomyocytes humains differencies a partir de cellules souches embryonnaires pluripotentes. De plus, nous avons egalement demontre que cette voie de signalisation protectrice induite par le SEV pouvait etre stimulee par l'agent antidiabetique Metformine (MET), justifiant son utilisation comme agent potentiel de PPc pour prevenir des lesions d’IR. Forts de ces resultats, nous avons cherche a verifier la pertinence clinique de l’effet protecteur de la MET. Nous avons donc emis l’hypothese que, grâce a ses effets pleiotropes et potentiellement cardioprotecteur, la MET etait capable de proteger vis-a-vis de l’IR globale et massive induite par l’arret cardio-respiratoire (ACR). L’analyse retrospective menee sur plus de 500 patients admis en soins critiques pour ACR a montre que la MET est associee de maniere independante a une amelioration de la survie a J28 post-ACR apportant ainsi une premiere preuve clinique de l'effet protecteur de la MET contre l’IR la plus severe rencontree : l’ACR.Compte tenu de l’incidence croissante des patients a haut risque cardio-vasculaire rencontres en chirurgie et en soins critiques en lien avec le vieillissement de la population dans les pays developpes, il devient donc necessaire de poursuivre et d’approfondir notre approche experimentale afin d’ameliorer la comprehension des mecanismes du PPc et de legitimer la pertinence clinique de son effet protecteur dans le but de limiter la morbi-mortalite liee a l’IR.
