Введение. Фибрилляция предсердий представляет собой нарушение ритма сердца. Апиксабан - антикоагулянт прямого действия, механизм действия которого заключается в ингибировании активности фактора свертывания крови Xa. В литературе показано, что полиморфизмы генов ABCB1 являются наиболее распространенными генетическими вариантами, которые способствуют изменению пиковых и минимальных уровней лекарственных препаратов с доказанным клиническим эффектом. Цель исследования. Изучение влияния полиморфизма генов ABCB1 на концентрации апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в казахской популяции. Методы. Геномную ДНК из образцов периферической крови выделяли, используя коммерческий набор Thermo Scientific GeneJET Whole Blood Genomic DNA Purification Mini Kit (Thermo Fisher Scientific) согласно инструкции производителя. Концентрацию ДНК измеряли на спектрофотометре Nanodrop 1000. Генотипирование SNP проводили с использованием технологии TaqMan. Результаты. В данной работе не обнаружено статистически значимых различий в пиковых или минимальных концентрациях апиксабана в плазме крови с различными генотипами полиморфизмов гена ABCB1 (rs4148738, rs1045642, rs2032582, rs1128503) в казахской популяции. Выводы: Анализ влияния генетических факторов на активность ферментов, участвующих в метаболизме препарата поможет расширить возможности персонализированной медицины для индивидуализации лечения. Необходимо проведение более масштабных исследований для изучения влияния носительства полиморфизмов АВСВ1 на метаболизм апиксабана в различных этнических популяциях. Introduction. Atrial fibrillation is a heart rhythm disorder. Apixaban is a direct-acting anticoagulant whose mechanism of action is to inhibit the activity of clotting factor Xa. The literature shows that polymorphisms of the ABCB1 gene are the most common genetic variants that contribute to the change in peak and trough levels of drugs with a proven clinical effect. Purpose of the study. Study of the effect of ABCB1 gene polymorphisms on apixaban concentrations in patients with atrial fibrillation in the Kazakh population. Methods. Genomic DNA was isolated from peripheral blood samples using a commercial Thermo Scientific GeneJET Whole Blood Genomic DNA Purification Mini Kit (Thermo Fisher Scientific) according to the manufacturer's instructions. DNA concentration was measured on a Nanodrop 1000 spectrophotometer. SNP genotyping was performed using TaqMan technology. Results. In this study, no statistically significant differences were found in peak or minimum concentrations of apixaban in blood plasma with different genotypes of ABCB1 gene polymorphisms (rs4148738, rs1045642, rs2032582, rs1128503) in the Kazakh population. Conclusions: Analysis of the influence of genetic factors on the activity of enzymes involved in the metabolism of the drug will help expand the possibilities of personalized medicine for individualizing treatment. It is necessary to conduct more extensive studies to study the effect of the carriage of ABCB1 polymorphisms on the metabolism of apixaban in various ethnic populations. Кіріспе. Жүрекшелердің фибрилляциясы - жүрек ырғағының бұзылуы. Апиксабан тікелей әсер ететін антикоагулянт, оның әсер ету механизмі Ха ұю факторы белсенділігін тежеу болып табылады. Әдебиеттер ABCB1 гендерінің полиморфизмдері дәлелденген клиникалық әсері бар, дәрілік заттардың ең жоғары және ең төменгі деңгейлерінің өзгеруіне ықпал ететін ең көп таралған генетикалық нұсқалар болып табылатынын көрсетеді. Зерттеу мақсаты. ABCB1 гендік полиморфизмінің қазақстандық популяциядағы жүрекшелер фибрилляциясы бар науқастарда Апиксабан концентрациясына әсерін зерттеу Әдістері. Перифериялық қаннан геномдық ДНҚны бөлу өндірушінің нұсқауларына сәйкес коммерциялық Thermo Scientific GeneJET (Thermo Fisher Scientific) шағын жинағы арқылы жүзеге асты. ДНҚ концентрациясы Nanodrop 1000 спектрофотометрінде өлшенді. SNP генотипі TaqMan технологиясы арқылы орындалды. Нәтижелер. Берілген жұмыс бойынша қазақ популяциясында АВСВ1 генінің полиморфизмдері (rs4148738, rs1045642, rs2032582, rs1128503) мен қан плазмасындағы апиксабанның ең жоғары немесе ең төменгі концентрациясында статистикалық маңызды айырмашылықтар табылған жоқ. Қорытынды: Препараттың метаболизміне қатысатын ферменттердің белсенділігіне генетикалық факторлардың әсерін талдау, емдеуді жекелендіру үшін жекелендірілген медицинаның мүмкіндіктерін кеңейтуге көмектеседі. ABСВ1 полиморфизмдерін тасымалдаудың апиксабан метаболизміне әсерін зерттеу үшін әртүрлі этникалық популяцияларда ауқымды зерттеулер жүргізу қажет.
Введение. Изучение клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (КГНП) и ее возможной связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) представляет собой активно развивающуюся область научных исследований в медицине. КГНП относится к явлению возникновения клеточных клонов кроветворной системы с неопределенным потенциалом дальнейшей трансформации. Понимание связи между этим явлением и развитием ишемической болезни сердца имеет важное значение для выявления новых факторов риска и разработки эффективных методов профилактики и лечения данного заболевания. Цель. По данным обзора литературы рассмотреть ассоциацию между клональным гемопоэзом неопределенного потенциала (КГНП) и клональным гемопоэзом (КГ) в коронарной микрососудистой дисфункцией (КМД) и потенциальной взаимосвязи в риске сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Стратегия поиска. Поиск источников был произведен в базах данных доказательной медицины: Embase, Scopus и PubMed, по ключевым словам. Релевантный поиск выдал 88 статей, представляющих собой разнообразный научный материал по теме. Из этого обширного списка были отобраны 54 статьи, удовлетворяющие строго установленным критериям включения: полнотекстовые публикации на английском языке, мета-анализы, когортные исследования, использованные статистические методы. Эти критерии были заданы заранее для обеспечения высокого уровня доказательности и научной обоснованности выбора источников. Для дополнительного уточнения и повышения качества отобранных источников были применены критерии исключения: краткие отчеты, рекламные статьи и работы на языках, не входящих в лингвистические компетенции исследователей. Этот этап отбора помог избежать источников, не соответствующих требованиям научной обоснованности. Глубина поиска составила 12 лет (2012-2023). Результаты. Клональный гемопоэз неопределённого потенциала (КГНП) стал предметом исследований в более ранние годы, но основные исследования и обсуждение по теме начали активно развиваться в научной литературе в последние десятилетия. Благодаря усовершенствованным методам секвенирования генома и молекулярной диагностики интерес к КГНП и его связи с различными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, онкологические и другие увеличился. Предполагается, что клональный гемопотоэз может быть модифицируемым фактором риска, возможно, за счет применения препаратов, снижающих уровень холестерина, или воздействия на специфические воспалительные пути. Исследования связывают мутации в генах DNMT3A, TET2, ASXL1 и JAK2 с коронарной болезнью сердца, у носителей КГНП с данными мутациями выявлен повышенный уровень кальцификации коронарных артерий, что является маркером атеросклеротической нагрузки. Результаты исследований показывают, что лица, имеющие КГНП, выявленные среди пожилых людей имеют более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и гематологических заболеваний по сравнению с носителями этих мутаций, но моложе возрастом. Эти выводы подчеркивают значимость КГНП как фактора риска для развития ИБС и гематологических заболеваний, особенно среди пожилого населения. Выводы. Наличие клонального гемопоэза опосредует почти одну треть риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при коронарной болезни сердца. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (КГНП) в повышении риска развития коронарной микрососудистой дисфункции и ишемической болезни сердца (ИБС). Introduction. The study of clonal hematopoiesis with indeterminate potential (CHIP) and risk of coronary heart disease (CHD) is an actively developing area of research in medicine. CHIP refers to the phenomenon of the emergence of hematopoietic cell clones with uncertain potential for further transformation. Understanding the relationship between this phenomenon and the development of coronary heart disease is important for the identification of new risk factors and the development of effective methods of prevention and treatment of this disease. Aim. To consider the association between clonal hematopoiesis with indeterminate potential (CHIP) and clonal hematopoiesis (CH) in coronary microvascular dysfunction (CMD) and the potential relationship in the risk of major adverse cardiovascular events based on a literature review. Research strategy. The literature search was carried out in the following medical research databases: Embase, Scopus and PubMed by keywords. A relevant search yielded 88 articles representing a variety of scientific material on the topic. From this extensive list, 54 articles were selected that meet strictly established inclusion criteria: full-text publications in English, meta-analyses, cohort studies, and statistical methods used. These criteria were set in advance to ensure a high level of evidence and scientific validity of the choice of sources. To further clarify and improve the quality of the selected sources, exclusion criteria were applied: short reports, promotional articles and works in languages outside the linguistic competence of researchers. This stage of selection helped to avoid sources that did not meet the requirements of scientific validity. The depth of the search was 12 years (2007-2023). Results. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) became a subject of research in earlier years, but the main research and discussion on the topic started to be actively developed in the scientific literature in the last decades. With improved genome sequencing and molecular diagnostic techniques, interest in CHIP and its association with various diseases including cardiovascular, cancer and others has increased. It has been suggested that clonal hematopoiesis may be a modifiable risk factor, possibly through the use of cholesterol-lowering drugs or effects on specific inflammatory pathways. Based on our literature review, findings suggest that carriers of clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) found in the elderly have a higher risk of coronary heart disease (CHD) and haematological diseases compared to carriers of these mutations but in the younger generation. The study also links mutations in DNMT3A, TET2, ASXL1 and JAK2 genes with coronary heart disease, noting that carriers of CHIP with these mutations have increased levels of coronary artery calcification, which is a marker of atherosclerotic burden. These findings underscore the significance of CHIP as a risk factor for the development of CHD and haematological diseases, especially in the elderly population. Conclusions: The presence of clonal hematopoiesis mediates almost one third of the risk of adverse cardiovascular outcomes in coronary artery disease. Further studies are needed to elucidate the role of clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) in increasing the risk of coronary microvascular dysfunction (CMD) and early coronary heart disease (CHD). Кіріспе. Белгісіз потенциалды клонды гемопоэз (БПКГ) жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторы болып табылады, егде жастағы адамдарда кең таралған және қан қатерлі ісігінің даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Мақсаты. Әдебиеттік шолу арқылы коронарлық микроваскулярлық дисфункциядағы (МД) белгісіз потенциалды клонды гемопоэз (БПКГ) мен клонды гемопоэз (КГ) арасындағы байланысты және жүрек-қан тамыр аурулары (ЖҚА) қаупіндегі ықтимал байланысты қарастыру. Іздеу стратегиясы. Дереккөздерді іздеу EMBASE, Scopus және PubMed дәлелді медицина дерекқорлар және түйін сөздер көмегімен жүргізілді. Нәтижесінде 88 мақала табылды. Осы кең тізімнен қатаң белгіленген қосу критерийлерін қанағаттандыратын 54 мақала таңдалды: ағылшын тіліндегі толық мәтінді басылымдар, мета-анализдер, когорттық зерттеулер, қолданылған статистикалық әдістер. Бұл критерийлер дәлелдемелердің жоғары деңгейін және дереккөздерді таңдаудың ғылыми негізділігін қамтамасыз ету үшін алдын ала берілген. Таңдалған дереккөздердің сапасын одан әрі нақтылау және арттыру үшін ерекшелік критерийлері: қысқаша баяндамалар, жарнамалық мақалалар және зерттеушілердің лингвистикалық құзыретіне кірмейтін тілдердегі мақалалар. Іріктеудің бұл кезеңі ғылыми негіздеме талаптарына сәйкес келмейтін көздерден аулақ болуға көмектесті. Іздеу тереңдігі 12 жыл болды (2012-2023). Нәтижелер. Белгісіз потенциалды клонды гемопоэз (БПКГ) алғашқы жылдары зерттеу тақырыбына айналды, бірақ тақырып бойынша негізгі зерттеулер мен пікірталастар соңғы онжылдықтарда ғылыми әдебиеттерде белсенді дами бастады. Геномды секвенирлеу және молекулалық диагностиканың жетілдірілген әдістерінің арқасында белгісіз потенциалды клонды гемопоэзға және оның жүрек-қан тамырлары, онкологиялық және басқа ауруларды қоса алғанда, әртүрлі аурулармен байланыс қызығушылығы артты. Клонды гемопотоэз холестеринді төмендететін препараттарды қолдану немесе белгілі бір қабыну жолдарына әсер ету арқылы өзгертілетін қауіп факторы болуы мүмкін деп болжануда. Біздің әдебиеттерге шолу нәтижелері бойынша зерттеу нәтижелері егде жастағы адамдар арасында анықталған потенциалы белгісіз потенциалды клонды гемопоэзді тасымалдаушылардың осы мутацияларды тасымалдаушылармен салыстырғанда жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) және гематологиялық аурулардың даму қаупі жоғары, бірақ жасына қарай жас екенін көрсетеді. Зерттеу сонымен қатар DNMT3A, TET2, ASXL1 және Jak2 гендеріндегі мутацияларды жүректің коронарлық ауруымен байланыстырады, бұл БПКГ тасымалдаушыларында атеросклеротикалық жүктеменің маркері болып табылатын коронарлық артериялардың кальцификациясының жоғарылағанын көрсетеді. Бұл тұжырымдар БПКГ-ның, ЖИА және гематологиялық аурулардың, әсіресе егде жастағы популяциялардың дамуы үшін қауіп факторы ретіндегі маңыздылығын көрсетеді. Қорытынды. Клонды гемопоэздің болуы коронарлық микроваскулярлық дисфункция (КМД) кезінде жүрек-қан тамырлары нәтижелерінің қолайсыз қаупінің үштен біріне дерлік болады. Коронарлық микроваскулярлық дисфункция (КМД) және жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) қаупін арттыруда белгісіз потенциалы бар клонды гемопоэздің (БПКГ) рөлін анықтау үшін қосымша зерттеулер жасалуы қажет.
Relevance. Left ventricular assist device (LVAD) is an alternative treatment for heart failure (HF) patients which improves patient’s quality of life at their end-stage. Despite to the improvement LVAD is beleaguered with thrombosis/bleeding complications in 70% of HF patients after implantation. An anticoagulant treatment of warfarin is usually prescribed to reduce thrombosis complications. However, due to the incorrect dosage of the treatment thrombosis/ bleeding complications still happen. Warfarin dose could be identified by genetic variants of vitamin K-epoxide reductase complex (VKORC1) and the cytochrome P450-2C9 (CYP2C9) which account for 50% of dose variability. Aim. The aim of our investigation is to identify variability of warfarin dose according to the genotype polymorphisms of genes and their difference from the clinical dosage in HF patients. Materials and methods. The case series study included 98 HF patients (without complications – 74 patients, with complications – 24 patients) with prescribed warfarin treatment after device implantation. Clinical warfarin dosage difference was identified between genotype polymorphisms of rs9923231, rs9934438 in VKORC1 gene. Furthermore, warfarin dosage was calculated according to the genetic test results and compared with clinical dosage. Results. Warfarin dosage according to the clinical protocol between three genotypes of polymorphisms in VKORC1gene showed significant difference. HF patients were prescribed with higher warfarin dosage with wild type genotype polymorphism of rs9934438 in VKORC1 gene than with mutant genotype < 2.5mg (3.88 ± 1.25 vs. 2.44 ± 0.81, p = 0.00005). Conclusion. Genotype-guided warfarin dosing may estimate accurate dose and potentially improve outcomes in LVAD patients. Введение. Вспомогательное механическое устройство левого желудочка (Left ventricular assist device, LVAD) является альтернативным методом лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН), которое улучшает качество жизни пациентов на терминальной стадии. Несмотря на улучшение, LVAD сопровождается тромбозами/кровотечениями у 70% пациентов с СН после имплантации. Антикоагулянтное лечение варфарином обычно назначают для уменьшения осложнений тромбоза. Однако из-за неправильной дозировки лечения осложнения тромбоза/кровотечения все же случаются. Дозу варфарина можно определить по генетическим вариантам комплекса витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома P450-2C9 (CYP2C9), которые влияет на вариабельности дозы на 50%. Цель. Целью нашего исследования является выявление вариабельности дозы варфарина в зависимости от генетических полиморфизмов генов и их отличия от клинической дозы у больных СН. Материалы и методы. В исследование серии случаев включены 98 пациентов с СН (без осложнений – 74 пациента, с осложнениями – 24 пациента), получавших лечение варфарином после имплантации устройства. Выявлена клиническая разница в дозировке варфарина между полиморфизмами генотипов rs9923231, rs9934438 гена VKORC1. Кроме того, дозировка варфарина рассчитывалась по результатам генетического теста и сравнивалась с клинической дозировкой. Результаты. Дозировка варфарина согласно клиническому протоколу между тремя генотипами полиморфизмов гена VKORC1 показала значительную разницу. Пациентам с СН назначали более высокие дозы варфарина при диком типе полиморфизма rs9934438 гена VKORC1, чем при мутантном генотипе <2,5 мг (3,88 ± 1,25 против 2,44 ± 0,81, p = 0,00005). Выводы. Дозирование варфарина с учетом генотипа может дать точную оценку дозы и потенциально улучшить исходы у пациентов с LVAD. Өзектілігі. Сол жақ қарыншаның көмекші механикалық құрылғысы (Left ventricular assist device, LVAD) жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бар науқастарға арналған балама емдеу әдісі болып табылады, ол соңғы сатыдағы пациенттердің өмір сапасын жақсартады. Жақсарғанына қарамастан, 70% ЖЖ пациенттерінде тромбоз/ қан кету асқынулары пайда болады LVAD имплантациясынан кейін. Тромбоздың асқынуын азайту үшін антикоагулянттық емдеу варфаринмен әдетте тағайындалады. Дегенмен, тромбоз/қан кету асқынулары емдеудің дұрыс емес дозасынан туындайды. Дозаның өзгергіштігіне 50%-ға әсер ететін, К витаминінің эпоксид-редуктаза кешенінің (VKORC1) және P450-2C9 цитохромының (CYP2C9) генетикалық нұсқалары арқылы варфариннің дозасын анықтауға болады. Мақсаты. Біздің зерттеуіміздің мақсаты гендік полиморфизмге байланысты варфарин дозасының өзгергіштігін және олардың жүрек жеткіліксіздігі бар науқастардағы клиникалық дозадан айырмашылығын анықтау болып табылады. Материалдар мен әдістер. Жағдайлар сериясына зерттеуге LVAD құрылғысы имплантациясынан кейін варфаринмен емделген 98 ЖЖ пациенттері (асқынулары жоқ – 74 пациент, асқынулары бар - 24 пациент ) қамтылды. Варфарин дозасының клиникалық айырмашылығы VKORC1 генінде полиморфизмдерінің rs9923231 және rs9934438 генотиптерінің арасында анықталды. Сонымен қатар, варфариннің дозасы генетикалық сынақ нәтижелері бойынша есептелді және клиникалық дозамен салыстырылды. Нәтижелер. VKORC1 гендік полиморфизмінің үш генотипі арасындағы варфарин клиникалық дозасы айтарлықтай айырмашылықты көрсетті. ЖЖ бар емделушілер VKORC1 генінің rs9934438 полиморфизмінде, мутантты генотипке қарағанда (<2,5 мг) жабайы типте варфариннің жоғары дозасын қабылдады, (3,88 ± 1,25 қарсы 2,44 ± 0,81, p= 0,00005). Қорытынды. Варфариннің генотипі бойынша дозаның нақты дозасын анықтауға және LVAD пациенттеріндегі нәтижелерді жақсартуы мүмкін.
Введение. Борьба с COVID-19 стала основной проблемой для всего мира и необходимо как можно скорей разработать эффективные стратегии. В настоящее время клинические исследования продолжаются, но предметом особого клинического изучения стал препарат ремдесивир. Инициированные несколько клинических исследований, включая исследования Beigel et al. (ACCT 1) [4], Goldman et al. [13] и Spinner et al. [15], для оценки безопасности и эффективности ремдесивира у пациентов с COVID-19 показали, что данный противовирусный препарат имеет хороший потенциал для борьбы с COVID-19 в краткосрочной перспективе [16]. Цель исследования: оценить эффективность ремдесивира у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 со среднетяжелым течением заболевания. Материалы и методы: Ретроспективное исследование. Проведен ретроспективный анализ истории болезней 295 пациентов с COVID-19 со средней степенью тяжести с клинически и лабораторно-подтвержденным ПЦР результатом на SARS-CoV-2, наличием осложненной пневмонией, подтвержденной визуализацией грудной клетки. Основная группа – 164 пациента, которым включен ремдесивир в протокол лечения. Контрольная группа – 131 пациент, которые получили терапию, согласно стандартному протоколу лечения COVID-19. Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения STATA/MP. Нормально распределенные данные и категориальные переменные представлены как среднее значение стандартное отклонение (mean (SD) и числа с процентами, соответственно. Межгрупповые различия в категориальных переменных оценивали с помощью хи-квадрат теста. Все тесты были двусторонними, и значение p < 0,05 считалось статистически значимым. Результаты. Главным конечным результатом в нашем исследовании было время до выздоровления/улучшения клинического состояния. Ремдесивирпоказал уменьшение средней длительности пребывания в стационаре. Касательно дыхательных осложнений COVID-19, наше исследование показывает, что ремдесивир превосходит по эффективности стандартное лечение. Также одним из важных результатов нашего исследования была значительная разница в образовании фиброза легких у пациентов на терапии с ремдесивиром и в контрольной группе, с наиболее меньшим формированием фиброза у первой группы, на основании результатов КТ органов грудной клетки через 120-180 дней от начала заболевания. Выводы. Эффективность ремдесивира у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19 со среднетяжелым течением заболевания оценивались по трем важным критериям исхода заболевания: продолжительности госпитализации, клиническим и лабораторным данным и потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). По данным трем критериям препарат показал хорошие результаты в лечении COVID-19. Introduction. The fight against COVID-19 has become a major problem for the whole world and it is necessary to accelerate the development of the strategy as much as possible. Currently, studies are ongoing, but cases of special clinical study of the drug remdesivir have been identified. It was shown that this antiviral drug has a good potential to combat COVID-19 in the short term [6], initiated by several studies by Beigel et al. (ACCT 1) [4], Goldman et al. [13] and Spinner et al. [15], to assess the safety and efficacy of remdesivir in patients with COVID-19 [16]. Aim: evaluation of the effectiveness of remdesivir in hospitalized patients with COVID-19 with a moderate course of the disease. Materials and мethods: This study is retrospective. The methodology includes a retrospective analysis of the medical history of 295 moderately severe COVID-19 patients with prospective laboratory-confirmed PCR testing for SARS-CoV-2, presence of complicated pneumonia, increased chest imaging. The main group - 164 patients with included remdesivir in the treatment protocol. The control group consisted of 131 patients who received therapy in accordance with the standard protocol for the treatment of COVID-19. Statistical analysis was performed using STATA/MP software. Normally distributed data and categorical variables are presented as mean standard deviation (mean (SD) and numbers with percentages, respectively. Between-group differences in categorical variables were assessed using a chi-square test. All tests were two-tailed, and a p value < 0.05 was considered statistically significant. Results. The most end point in our study was the time to achieve/improve clinical status. Remdesivir showed a reduction in mean length of stay in hospital. Our study shows that remdesivir is superior to standard treatment. Also, from the results of our study, a great importance was found in the formation of pulmonary fibrosis in patients treated with remdesivir and in the control group of results with the most frequent formation of fibrosis in the first group of CT scans that found the results of the chest organs after 120–180 days from diseases. Conclusions. Efficacy of remdesivir in hospitalized adult COVID-19 patients with moderate disease. Outcomes were assessed on three important outcome measures: duration of hospitalization, disease and laboratory tests, and need for mechanical ventilation (ALV). Based on these three criteria, this drug has shown good results in getting COVID-19 by all standards. Кіріспе. COVID-19-мен күрес бүкіл әлем үшін басты мәселеге айналды және тиімді стратегияларды мүмкіндігінше тез әзірлеу қажеттігі туындауда. Қазіргі уақытта клиникалық зерттеулер жалғасуда, бірақ ремдесивир препараты арнайы клиникалық зерттеу тақырыбына жатқызылады. COVID-19 бар науқастар үшін ремдисевирдің қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалауға арналған бірнеше клиникалық зерттеулер Beigel et al. (ACCT 1) [4], Goldman et al. [13] және Spinner et al. [15]жүргізілуде, нәтижесінде бұл вирусқа қарсы препарат қысқа мерзімде COVID-19-мен күресу үшін жақсы әлеуетке ие екенін көрсетті [16]. Зерттеу мақсаты: COVID-19 ауруының орташа ағымы бар ауруханаға жатқызылған ересек науқастар арасында ремдесивирдің тиімділігін бағалау. Материалдары мен әдістері: Бұл зерттеу ретроспективті болып табылады. COVID-19 орташа ағымымен сырқаттанған, SARS-CoV-2 клиникалық және зертханалық расталған ПТР нәтижесі нақталған және кеуде қуысының визуализациясымен расталған күрделі пневмониясы бар 295 науқастың ауру тарихына ретроспективті талдау жүргізілді. Негізгі топ-емдеу хаттамасына ремдесивир қосылған 164 науқас. Бақылау тобы - COVID-19 стандартты емдеу хаттамасына сәйкес терапия алған 131 науқас. Статистикалық талдауSTATA/MP бағдарламалық жасақтамасының көмегімен жасалды. Қалыпты таратылған деректер мен категориялық айнымалылар орташа стандартты ауытқу (орташа (SD) және тиісінше пайыздық сандармен сандар) ретінде ұсынылады. Категориялық айнымалылардағы топтар арасындағы айырмашылық хи-квадрат тесті арқылы бағаланды. Барлық сынақтар екі жақты және p мәні болды. < 0,05 статистикалық маңызды деп саналды. Нәтижелері: Біздің зерттеуіміздің басты нәтижесі клиникалық жағдайдың қалпына келуі/денсаулықтың жақсаруына дейінгі уақыт болды. Ремдесивир ауруханада болудың орташа ұзақтығының төмендегенін көрсетті. Covid-19 тыныс алу асқынуларына қатысты біздің зерттеуіміз ремдесивирдің тиімділігі бойынша стандартты емдеуден асып түсетінін көрсетеді. Сондай-ақ, біздің зерттеуіміздің маңызды нәтижелерінің бірі аурудың басталуынан 120-180 күн өткен соң кеуде мүшелерінің КТ нәтижелеріне негізделген ремдесивирмен емделген пациенттерде өкпе фиброзының және бақылау тобында бірінші топтағы фиброздың ең аз қалыптасуыменайтарлықтай айырмашылық болды. Қорытынды: Аурудың орташа ауырлығымен ауруханаға жатқызылған ересек COVID-19 пациенттеріндегі ремдесивирдің тиімділігі. Нәтижелер аурудың нәтижесінің үш маңызды критерийі бойынша бағаланды: ауруханаға жатқызу ұзақтығы, клиникалық және зертханалық мәліметтер және өкпені жасанды желдету (ӨЖЖ) қажеттілігі. Осы үш критерийге негізделген, бұл препарат барлық критерийлер бойыншаCOVID-19 емдеуде жақсы нәтиже көрсетті.
Cardiovascular diseases (CVDs) are a leading cause of global morbidity and mortality, significantly driven by chronic inflammation. Interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1β (IL-1β) are critical inflammatory cytokines implicated in CVD progression. This systematic review evaluates the roles of IL-6 and IL-1β in CVDs by synthesizing data from relevant studies to understand their impact on cardiovascular outcomes and identify potential therapeutic interventions. A comprehensive literature search was conducted using PubMed and Embase, covering studies from January 2014 to December 2024. Inclusion criteria encompassed studies investigating IL-6 and/or IL-1β in CVDs, including human and relevant animal models, and reporting clinical outcomes, molecular mechanisms, or therapeutic interventions. Data extraction and quality assessment were performed independently by two reviewers. Our review included 12 studies focusing on the roles of IL-6 and IL-1β in various CVDs. Elevated IL-6 levels were significantly associated with peripheral artery disease, myocardial infarction, and heart failure, while IL-1β levels were linked to worse outcomes in coronary artery disease and heart failure. Meta-analyses indicated a significant association between higher IL-6 and IL-1β levels and increased risk of adverse cardiovascular events. These findings suggest that targeting IL-6 and IL-1β could offer promising therapeutic strategies for reducing inflammation and improving cardiovascular outcomes.
Manuscript to be reviewed rare/unique variants with elevated pathogenic potential.There was a predominance of high-to intermediate pathogenicity variants in LAMA2, MYBPC3, MYH6, KCNQ1, GAA, and DSG2 in CHD VT patients.Similar frequencies were observed in DCM VT, and iVT patients, pointing to a common molecular disease association.TTN, GAA, LAMA2, and MYBPC3 contained the most variants in the three subgroups which confirm the impact of these genes in the complex pathogenesis of cardiomyopathies and VT.The classification of 307 variants according to ACMG guidelines showed that 9 (2.9%) variants could be classified as pathogenic, 9 (2.9%) were likely pathogenic, 98 (31.9%) were of uncertain significance, 73 (23.8%) were likely benign, and 118 (38.4%) were benign.CHD VT patients carry rare genetic variants with increased pathogenic potential at a comparable frequency to DCM VT and iVT patients in genes related to sarcomere function, nuclear function, ion flux, and metabolism.Conclusions.In this study we showed that in patients with VT secondary to coronary artery disease, DCM, or idiopathic etiology multiple rare mutations and clinically significant sequence variants in classic cardiac risk genes associated with cardiac channelopathies and cardiomyopathies were found in a similar pattern and at a comparable frequency.
'%3e%3cpath fill='%23012169' d='M0 0v30h60V0z'/%3e%3cpath stroke='%23fff' stroke-width='6' d='m0 0 60 30m0-30L0 30'/%3e%3cpath stroke='%23C8102E' stroke-width='4' d='m0 0 60 30m0-30L0 30' clip-path='url(%23b)'/%3e%3cpath stroke='%23fff' stroke-width='10' d='M30 0v30M0 15h60'/%3e%3cpath stroke='%23C8102E' stroke-width='6' d='M30 0v30M0 15h60'/%3e%3c/g%3e%3c/svg%3e)
'/%3e%3cpath fill='%23c8b100' stroke='none' d='M166.42 264.65c1.99-.72 3.29-1.58 2.66-3.14-.41-1-1.43-1.19-2.97-.63l-2.71.99 2.44 6.03c.27-.12.54-.24.81-.34.28-.1.57-.18.85-.26l-1.08-2.64v-.01zm-1.18-2.91.69-.25c.57-.21 1.21.1 1.5.8.21.53.16 1.13-.5 1.55-.21.13-.46.23-.7.33l-.99-2.43m7.54-2.52c-.29.08-.57.16-.86.22-.29.05-.59.09-.88.12l1.41 6.28 4.38-.88c-.05-.12-.12-.26-.14-.38-.03-.14-.03-.28-.04-.41-.77.22-1.61.46-2.61.66l-1.26-5.61m8.78 5.41c.82-2.28 1.82-4.46 2.81-6.67-.18.03-.36.06-.54.07s-.37.01-.54 0c-.53 1.61-1.18 3.21-1.87 4.8-.82-1.51-1.73-2.99-2.43-4.51-.34.04-.69.09-1.03.12-.34.02-.7.01-1.04.02 1.26 2.06 2.48 4.11 3.64 6.23.16-.03.32-.06.5-.08.16-.01.33.01.5.02m9.16-4.83c.15-.31.31-.6.48-.89-.24-.22-.96-.55-1.81-.63-1.79-.18-2.81.61-2.93 1.69-.26 2.26 3.31 2.07 3.14 3.57-.07.64-.75.9-1.48.83-.81-.08-1.41-.53-1.51-1.19l-.22-.02c-.12.39-.29.77-.48 1.15.53.34 1.21.53 1.85.59 1.83.19 3.22-.54 3.35-1.74.23-2.15-3.37-2.27-3.23-3.54.06-.53.47-.88 1.4-.79.67.07 1.08.43 1.26.95l.18.02m119.58 5.18c.62-2.33 1.41-4.58 2.19-6.87-.17.05-.35.09-.53.11-.17.03-.36.04-.54.05-.37 1.64-.88 3.29-1.42 4.94-.96-1.44-2-2.84-2.83-4.3-.34.07-.68.15-1.02.2s-.69.07-1.04.11c1.45 1.94 2.85 3.89 4.2 5.91.16-.04.32-.1.5-.12.16-.02.33-.02.49-.03m6.18-6.82c-.29.01-.59.04-.88.03-.3 0-.6-.04-.89-.06l-.12 6.41 4.49.08c-.03-.13-.06-.28-.06-.41s.04-.27.07-.4c-.81.05-1.68.1-2.71.08l.1-5.73m7.04 1.05c.72.06 1.41.19 2.1.31-.01-.13-.03-.27-.02-.41.01-.13.06-.26.1-.39l-6.07-.5c.01.14.03.27.02.4-.01.14-.06.27-.1.4.62-.02 1.37-.02 2.21.05l-.53 5.77c.29 0 .59 0 .88.03.3.02.59.07.88.11l.53-5.77m2.49 6.32c.29.05.59.09.88.15.28.06.57.15.85.23l.72-2.94.08.01c.16.41.38.9.49 1.19l.9 2.22c.36.06.71.11 1.05.18.36.08.7.18 1.04.28l-.31-.67c-.48-1-.99-2.01-1.41-3.02 1.12.04 1.98-.36 2.2-1.26.15-.62-.1-1.11-.68-1.53-.44-.31-1.28-.47-1.83-.6l-2.44-.53-1.54 6.29m3.14-5.42c.71.16 1.59.27 1.59 1.07-.01.21-.03.35-.06.48-.23.94-.94 1.26-2.13.91l.6-2.46m8.42 7.35c-.05.69-.18 1.37-.31 2.1.3.14.61.27.9.44.3.16.57.34.86.52l.6-7.23c-.14-.06-.27-.12-.41-.19-.13-.07-.25-.15-.37-.24l-6.38 4.05c.17.08.35.16.51.25.17.09.31.19.47.28.54-.45 1.1-.82 1.74-1.3l2.39 1.31v.01zm-1.81-1.66 2.13-1.37-.25 2.4-1.88-1.03'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' stroke-width='.26' d='M249.65 182.72c6.64 0 12.56.99 16.41 2.51 2.2 1 5.16 1.73 8.4 2.17 2.47.33 4.81.39 6.85.24 2.73-.06 6.67.74 10.62 2.48 3.26 1.45 5.99 3.21 7.8 4.91l-1.57 1.4-.45 3.96-4.3 4.92-2.15 1.83-5.09 4.07-2.6.21-.79 2.25-32.91-3.86-33.02 3.86-.79-2.25-2.61-.21-5.08-4.07-2.15-1.83-4.3-4.92-.44-3.96-1.58-1.4c1.82-1.7 4.54-3.46 7.8-4.91 3.95-1.74 7.89-2.54 10.62-2.48 2.04.15 4.38.09 6.85-.24 3.24-.44 6.2-1.17 8.4-2.17 3.86-1.52 9.44-2.51 16.08-2.51z'/%3e%3cg fill='%23c8b100'%3e%3cpath d='m225.34 191.42 1.38 1.11 2.08-3.4c-2.25-1.38-3.8-3.78-3.8-6.51 0-.31.02-.61.06-.91.21-4.34 5.5-7.92 12.2-7.92 3.48 0 6.63.95 8.84 2.48.06-.67.12-1.25.21-1.86-2.43-1.42-5.6-2.28-9.05-2.28-7.71 0-13.74 4.39-14.03 9.57-.03.31-.05.61-.05.92 0 2.76 1.26 5.26 3.26 6.99l-1.1 1.81'/%3e%3cpath d='M225.43 191.46c-2.63-1.97-4.27-4.64-4.27-7.58 0-3.38 2.22-6.4 5.58-8.41-2.07 1.67-3.33 3.83-3.51 6.23-.03.31-.05.61-.05.92 0 2.76 1.26 5.26 3.26 6.99l-1.01 1.85'/%3e%3cpath d='M202.21 194.89c-1.48-1.65-2.38-3.79-2.38-6.12 0-1.41.33-2.75.91-3.95 2.13-4.38 8.82-7.57 16.76-7.57 2.16 0 4.23.23 6.14.67-.42.46-.75.97-1.08 1.48-1.59-.31-3.29-.48-5.06-.48-7.27 0-13.36 2.83-15.12 6.65a7.33 7.33 0 0 0-.73 3.2c0 2.32 1.09 4.4 2.79 5.82l-2.63 4.3-1.41-1.12 1.81-2.88z'/%3e%3cpath d='M204.9 180.48c-1.91 1.21-3.36 2.69-4.16 4.34-.58 1.2-.91 2.54-.91 3.95 0 2.33.9 4.47 2.38 6.12l-1.6 2.59c-1.53-1.96-2.42-4.26-2.42-6.7 0-4.2 2.67-7.87 6.71-10.3zm45.14-9.21c1.76 0 3.28 1.16 3.64 2.73.23 1.38.38 2.95.41 4.62.01.18-.01.35-.01.52 0 .2.04.41.05.61.06 3.52.56 6.62 1.27 8.52l-5.36 5.14-5.43-5.14c.72-1.9 1.22-5 1.29-8.52 0-.2.04-.41.04-.61 0-.17-.01-.34-.01-.52.03-1.67.18-3.24.41-4.62.36-1.57 1.94-2.73 3.7-2.73z'/%3e%3cpath d='M250.04 172.94c.91 0 1.68.58 1.87 1.39.23 1.31.37 2.8.4 4.38 0 .16-.01.32-.01.48 0 .2.03.39.04.59.05 3.32.53 6.25 1.21 8.05l-3.54 3.35-3.54-3.35c.67-1.8 1.15-4.73 1.21-8.05 0-.2.04-.39.04-.59 0-.16-.01-.32-.01-.48.03-1.58.17-3.07.4-4.38.18-.81 1.02-1.39 1.93-1.39zm24.66 18.48-1.39 1.11-2.08-3.4c2.26-1.38 3.81-3.78 3.81-6.51 0-.31-.02-.61-.06-.91-.21-4.34-5.5-7.92-12.2-7.92-3.49 0-6.63.95-8.84 2.48-.06-.67-.12-1.25-.22-1.86 2.44-1.42 5.6-2.28 9.06-2.28 7.71 0 13.74 4.39 14.03 9.57.03.31.05.61.05.92 0 2.76-1.27 5.26-3.27 6.99l1.11 1.81'/%3e%3cpath d='M274.61 191.46c2.63-1.97 4.27-4.64 4.27-7.58 0-3.38-2.22-6.4-5.58-8.41 2.07 1.67 3.33 3.83 3.51 6.23.03.31.05.61.05.92 0 2.76-1.27 5.26-3.27 6.99l1.02 1.85'/%3e%3cpath d='M297.83 194.89c1.47-1.65 2.38-3.79 2.38-6.12 0-1.41-.33-2.75-.91-3.95-2.14-4.38-8.82-7.57-16.76-7.57-2.16 0-4.23.23-6.15.67.43.46.76.97 1.09 1.48 1.58-.31 3.29-.48 5.06-.48 7.27 0 13.35 2.83 15.11 6.65.47.97.73 2.06.73 3.2 0 2.32-1.09 4.4-2.79 5.82l2.63 4.3 1.42-1.12-1.81-2.88z'/%3e%3cpath d='M295.14 180.48c1.91 1.21 3.36 2.69 4.16 4.34.58 1.2.91 2.54.91 3.95 0 2.33-.91 4.47-2.38 6.12l1.6 2.59c1.53-1.96 2.41-4.26 2.41-6.7 0-4.2-2.67-7.87-6.7-10.3z'/%3e%3cellipse cx='250.05' cy='167.3' fill='%23005bbf' stroke-width='.26' rx='4.43' ry='4.2'/%3e%3cpath stroke-width='.26' d='M248.89 155.54v2.26h-2.42v2.3h2.42v6.61h-3.05c-.03.21-.22.37-.22.59 0 .58.12 1.14.35 1.64 0 .02.02.02.03.03h8.12c0-.01.02-.01.03-.03.22-.5.35-1.06.35-1.64 0-.22-.19-.38-.22-.59h-2.96v-6.61h2.42v-2.3h-2.42v-2.26h-2.43z'/%3e%3c/g%3e%3cg fill='%23fff'%3e%3cellipse cx='250.04' cy='188.94' rx='1.91' ry='1.8'/%3e%3cellipse cx='250.04' cy='185.4' rx='1.91' ry='1.8'/%3e%3cellipse cx='250.04' cy='181.6' rx='1.52' ry='1.44'/%3e%3cellipse cx='250.04' cy='178.18' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='250.04' cy='175.18' rx='.88' ry='.83'/%3e%3cellipse cx='198.94' cy='198.67' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='197.44' cy='196.02' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='196.44' cy='192.94' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='196.31' cy='189.64' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='197.12' cy='186.4' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='198.81' cy='183.45' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='201.06' cy='181.02' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='203.68' cy='179.01' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='206.8' cy='177.36' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='210.04' cy='176.19' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='213.66' cy='175.54' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='217.1' cy='175.36' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='220.47' cy='175.48' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='224.21' cy='190.32' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='222.34' cy='187.65' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='221.35' cy='184.75' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='221.47' cy='181.57' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='222.16' cy='178.37' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='223.84' cy='175.48' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='226.4' cy='173.47' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='229.39' cy='171.81' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='232.7' cy='170.82' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='236.13' cy='170.23' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='239.5' cy='170.28' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='242.99' cy='170.87' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='246.23' cy='171.99' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='253.8' cy='171.99' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='257.04' cy='170.87' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='260.54' cy='170.28' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='263.9' cy='170.23' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='267.34' cy='170.82' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='270.64' cy='171.81' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='273.64' cy='173.47' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='276.19' cy='175.48' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='277.88' cy='178.37' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='278.57' cy='181.57' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='278.69' cy='184.75' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='277.69' cy='187.65' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='275.83' cy='190.32' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='279.57' cy='175.48' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='282.94' cy='175.36' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='286.38' cy='175.54' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='290' cy='176.19' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='293.24' cy='177.36' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='296.36' cy='179.01' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='298.97' cy='181.02' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='301.22' cy='183.45' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='302.91' cy='186.4' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='303.72' cy='189.64' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='303.6' cy='192.94' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='302.6' cy='196.02' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3cellipse cx='301.1' cy='198.67' rx='1.1' ry='1.04'/%3e%3c/g%3e%3cg fill='%23c8b100'%3e%3cpath d='M250.15 226.18c-12.26-.02-23.25-1.47-31.09-3.83-.57-.18-.87-.7-.84-1.25-.01-.52.29-1 .84-1.17 7.84-2.36 18.83-3.81 31.09-3.83 12.27.02 23.25 1.47 31.09 3.83.55.17.84.65.83 1.17.03.55-.27 1.07-.83 1.25-7.84 2.36-18.82 3.81-31.09 3.83'/%3e%3cpath d='M250.07 216.09c-12.41.03-23.55 1.58-31.39 4 .65-.31.59-1.12-.22-3.2-.98-2.53-2.5-2.42-2.5-2.42 8.66-2.56 20.73-4.16 34.16-4.18 13.44.02 25.6 1.62 34.27 4.18 0 0-1.53-.11-2.51 2.42-.81 2.08-.87 2.89-.21 3.2-7.84-2.42-19.19-3.97-31.6-4'/%3e%3cpath d='M250.12 210.3c-13.43.02-25.5 1.62-34.16 4.18-.58.17-1.19-.05-1.38-.6s.12-1.18.7-1.35c8.71-2.67 21.08-4.35 34.84-4.38 13.77.03 26.19 1.71 34.9 4.38.58.17.89.8.7 1.35s-.8.77-1.38.6c-8.67-2.56-20.78-4.16-34.22-4.18'/%3e%3cpath d='m250.2 199.78 1.23.22c-.19.5-.24 1.05-.24 1.63 0 2.57 2.21 4.65 4.92 4.65 2.18 0 4.04-1.35 4.67-3.21.08.05.47-1.68.68-1.66.17.02.15 1.8.22 1.77.31 2.34 2.46 3.93 4.87 3.93 2.71 0 4.91-2.08 4.91-4.65 0-.19-.01-.38-.04-.57l1.54-1.52.83 1.94c-.33.61-.46 1.3-.46 2.03 0 2.46 2.1 4.44 4.69 4.44 1.63 0 3.06-.78 3.9-1.97l.99-1.25-.01 1.53c0 1.55.66 2.93 2.16 3.18 0 0 1.73.1 4.03-1.7 2.29-1.8 3.55-3.29 3.55-3.29l.2 1.8s-1.9 2.95-3.97 4.15c-1.14.66-2.86 1.35-4.23 1.13-1.44-.24-2.48-1.4-3.01-2.74-1.03.61-2.25.97-3.55.97-2.81 0-5.33-1.54-6.32-3.86-1.29 1.4-3.09 2.25-5.2 2.25-2.24 0-4.29-1.01-5.57-2.56a7.198 7.198 0 0 1-4.88 1.87c-2.48 0-4.69-1.22-5.94-3.05-1.25 1.83-3.46 3.05-5.94 3.05-1.89 0-3.61-.71-4.87-1.87-1.28 1.55-3.34 2.56-5.58 2.56-2.11 0-3.9-.85-5.19-2.25-1 2.32-3.52 3.86-6.32 3.86-1.31 0-2.52-.36-3.55-.97-.54 1.34-1.57 2.5-3.02 2.74-1.36.22-3.08-.47-4.22-1.13-2.08-1.2-3.98-4.15-3.98-4.15l.2-1.8s1.27 1.49 3.56 3.29c2.29 1.81 4.02 1.7 4.02 1.7 1.51-.25 2.16-1.63 2.16-3.18l-.01-1.53.99 1.25c.84 1.19 2.28 1.97 3.9 1.97 2.59 0 4.69-1.98 4.69-4.44 0-.73-.13-1.42-.46-2.03l.83-1.94 1.54 1.52c-.02.19-.04.38-.04.57 0 2.57 2.2 4.65 4.91 4.65 2.42 0 4.56-1.59 4.88-3.93.06.03.05-1.75.22-1.77.2-.02.6 1.71.67 1.66.64 1.86 2.49 3.21 4.68 3.21 2.71 0 4.91-2.08 4.91-4.65 0-.58-.03-1.13-.24-1.63l1.29-.22'/%3e%3cpath d='M208.37 206.32a2.24 2.24 0 0 0-.72-1.06c-.79-.68-1.84-.79-2.36-.25-.07.07-.13.17-.17.25 0 0-1.11-2.08-2.41-2.78-1.29-.7-3.49-.52-3.49-.52 0-1.6 1.3-2.89 2.99-2.89.99 0 1.92.41 2.48 1.11l.23-1.07s1.36.27 1.98 1.82-.06 3.8-.06 3.8.34-.96.85-1.61c.51-.64 1.81-1.34 2.49-1.66.67-.31 1.37-.79 1.37-.79s.03.18.05.61c.03.51-.01.83-.01.83 1.24-.17 2.69.04 3.83.48-.49.95-1.41 1.84-2.62 2.3 0 0 .44.36.83.75.34.34.44.49.44.49s-.85.13-1.27.19c-.43.05-1.84.28-2.69.22-.62-.04-1.32-.14-1.74-.22'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M205.29 205.01c.52-.54 1.57-.43 2.36.25.8.67 1.02 1.66.51 2.19-.51.54-1.57.42-2.36-.25-.79-.68-1.02-1.66-.51-2.19'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M216.39 205.91c-.28-.83-.03-1.65.57-1.83.6-.19 1.32.33 1.6 1.16s.03 1.65-.57 1.84c-.6.18-1.31-.34-1.6-1.17'/%3e%3cpath d='M226.12 201.86c-.33-.27-.59-.64-.67-1.08s.01-.87.23-1.23c0 0-.88-.44-1.83-.69-.72-.19-1.99-.2-2.37-.2-.38-.02-1.15-.03-1.15-.03s.07.17.28.55c.27.46.5.75.5.75-1.27.29-2.35 1.12-3.03 2.09.99.68 2.3 1.1 3.6.97 0 0-.12.34-.2.86-.06.43-.06.61-.06.61s.71-.26 1.07-.39c.35-.13 1.54-.55 2.15-.96.8-.54 1.48-1.25 1.48-1.25'/%3e%3cpath d='M225.68 191.65c1.06.67 1.98 1.79 2.3 3.03 0 0 .13-.25.71-.59.59-.33 1.09-.32 1.09-.32s-.17.97-.25 1.32c-.09.34-.09 1.38-.32 2.32-.23.93-.63 1.68-.63 1.68-.42-.34-.99-.51-1.58-.41-.58.1-1.06.44-1.32.9 0 0-.66-.58-1.21-1.38-.55-.81-.93-1.78-1.13-2.08-.21-.3-.72-1.15-.72-1.15s.47-.18 1.14-.05c.67.12.88.32.88.32-.14-1.28.28-2.62 1.04-3.59'/%3e%3cpath d='M228.97 201.38a1.727 1.727 0 0 0-.42-2.3s.67-.71 1.47-1.26c.6-.41 1.8-.82 2.15-.95.36-.13 1.07-.4 1.07-.4s0 .18-.06.61c-.08.52-.2.87-.2.87 1.3-.14 2.62.29 3.61.98-.69.97-1.77 1.79-3.04 2.08 0 0 .23.28.5.74.21.39.28.56.28.56l-1.15-.03c-.38 0-1.65-.01-2.37-.2-.95-.25-1.84-.69-1.84-.69'/%3e%3cellipse cx='227.37' cy='200.45' fill='%23ad1519' rx='2.17' ry='2.06'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M237.76 201.77c-.11-.87.31-1.63.93-1.7.63-.07 1.23.57 1.34 1.44.11.86-.3 1.63-.93 1.7-.62.07-1.22-.57-1.34-1.44'/%3e%3cpath d='M248.5 199.83c-.32-.36-.53-.82-.53-1.33 0-.5.19-.97.51-1.32 0 0-.89-.67-1.89-1.12-.77-.35-2.18-.59-2.6-.67l-1.28-.24s.04.2.2.67c.2.56.4.93.4.93-1.47.08-2.85.81-3.81 1.76.96.94 2.34 1.66 3.81 1.75 0 0-.2.36-.4.93-.16.46-.2.67-.2.67l1.28-.24c.42-.08 1.83-.32 2.6-.67 1-.46 1.91-1.11 1.91-1.11'/%3e%3cpath d='M250.11 188.36c1.05.95 1.85 2.36 1.95 3.82 0 0 .19-.27.91-.53.73-.26 1.28-.16 1.28-.16s-.39 1.05-.55 1.42c-.17.37-.39 1.53-.84 2.53-.44 1-1.05 1.76-1.05 1.76-.4-.45-1-.75-1.67-.75-.68 0-1.27.3-1.67.75 0 0-.61-.76-1.05-1.76-.45-1-.67-2.16-.84-2.53s-.56-1.42-.56-1.42.56-.1 1.28.16.92.53.92.53c.1-1.46.86-2.87 1.89-3.82'/%3e%3cpath d='M251.76 199.83c.33-.36.53-.82.53-1.33 0-.5-.19-.97-.51-1.32 0 0 .89-.67 1.9-1.12.76-.35 2.17-.59 2.6-.67l1.26-.24s-.02.2-.19.67c-.2.56-.4.93-.4.93 1.47.08 2.86.81 3.81 1.76-.95.94-2.33 1.66-3.81 1.75 0 0 .2.36.4.93.16.46.19.67.19.67l-1.26-.24c-.43-.08-1.84-.32-2.6-.67-1.01-.46-1.92-1.11-1.92-1.11'/%3e%3cellipse cx='250.14' cy='198.5' fill='%23ad1519' rx='2.17' ry='2.06'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M262.58 201.77c.11-.87-.3-1.63-.93-1.7s-1.23.57-1.34 1.44c-.11.86.31 1.63.93 1.7.63.07 1.23-.57 1.34-1.44'/%3e%3cpath d='M271.38 201.38c-.22-.35-.32-.79-.25-1.23.09-.44.33-.81.67-1.07 0 0-.67-.71-1.47-1.26-.61-.41-1.8-.82-2.16-.95-.35-.13-1.06-.4-1.06-.4s-.01.18.06.61c.08.52.19.87.19.87-1.29-.14-2.61.29-3.6.98.68.97 1.77 1.79 3.03 2.08 0 0-.23.28-.49.74-.22.39-.28.56-.28.56l1.14-.03c.38 0 1.66-.01 2.37-.2.95-.25 1.84-.69 1.84-.69'/%3e%3cpath d='M274.67 191.65c-1.06.67-1.98 1.79-2.31 3.03 0 0-.12-.25-.71-.59-.58-.33-1.09-.32-1.09-.32s.17.97.26 1.32c.09.34.09 1.38.31 2.32.23.93.64 1.68.64 1.68.42-.34.99-.51 1.57-.41.59.1 1.06.44 1.33.9 0 0 .66-.58 1.21-1.38.54-.81.92-1.78 1.12-2.08.21-.3.72-1.15.72-1.15s-.47-.18-1.14-.05c-.67.12-.88.32-.88.32.15-1.28-.28-2.62-1.03-3.59'/%3e%3cpath d='M274.22 201.86c.34-.27.6-.64.67-1.08.09-.44 0-.87-.22-1.23 0 0 .88-.44 1.83-.69.72-.19 1.99-.2 2.36-.2.39-.02 1.15-.03 1.15-.03s-.06.17-.28.55c-.26.46-.49.75-.49.75 1.26.29 2.34 1.12 3.03 2.09-.99.68-2.31 1.1-3.6.97 0 0 .11.34.19.86.06.43.06.61.06.61s-.71-.26-1.06-.39c-.36-.13-1.55-.55-2.16-.96-.79-.54-1.48-1.25-1.48-1.25'/%3e%3cellipse cx='272.98' cy='200.45' fill='%23ad1519' rx='2.17' ry='2.06'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M283.96 205.91c.28-.83.03-1.65-.57-1.83-.6-.19-1.32.33-1.61 1.16-.28.83-.03 1.65.57 1.84.6.18 1.32-.34 1.61-1.17'/%3e%3cpath d='M291.97 206.32c.11-.37.36-.75.72-1.06.79-.68 1.85-.79 2.36-.25.07.07.14.17.18.25 0 0 1.1-2.08 2.4-2.78s3.5-.52 3.5-.52c0-1.6-1.31-2.89-3-2.89-.99 0-1.92.41-2.47 1.11l-.23-1.07s-1.36.27-1.98 1.82.05 3.8.05 3.8-.33-.96-.84-1.61c-.51-.64-1.81-1.34-2.49-1.66-.68-.31-1.37-.79-1.37-.79s-.03.18-.06.61c-.02.51.02.83.02.83-1.25-.17-2.7.04-3.83.48.48.95 1.4 1.84 2.61 2.3 0 0-.43.36-.83.75-.33.34-.43.49-.43.49s.85.13 1.27.19c.43.05 1.84.28 2.68.22.63-.04 1.32-.14 1.74-.22'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M295.05 205.01c-.51-.54-1.57-.43-2.36.25-.79.67-1.02 1.66-.51 2.19.51.54 1.57.42 2.36-.25.79-.68 1.02-1.66.51-2.19'/%3e%3c/g%3e%3cg fill='none'%3e%3cpath fill='%23ad1519' stroke-linejoin='round' d='M250.12 224.57c-11.06-.01-21.07-1.29-28.68-3.26 7.61-1.97 17.62-3.17 28.68-3.19 11.07.02 21.13 1.22 28.74 3.19-7.61 1.97-17.67 3.25-28.74 3.26z'/%3e%3cpath stroke-width='.05' d='M258.04 224.28v-6.01m-3.02 6.21.04-6.37m-2.24 6.45v-6.49'/%3e%3cpath stroke-width='.09' d='M250.95 224.64v-6.57'/%3e%3cpath stroke-width='.14' d='M249.16 224.64v-6.57'/%3e%3cpath stroke-width='.18' d='M247.48 224.64v-6.57'/%3e%3cpath stroke-width='.23' d='M245.81 224.64v-6.57'/%3e%3cpath stroke-width='.28' d='M244.32 224.64v-6.57'/%3e%3cpath stroke-width='.33' d='m241.48 224.28-.04-5.97m1.39 6.05v-6.25'/%3e%3cpath stroke-width='.37' d='M238.86 224.01v-5.5m1.33 5.66-.04-5.86'/%3e%3cpath stroke-width='.42' d='M235.35 223.7v-4.84m1.15 4.92v-5.08m1.19 5.24v-5.28'/%3e%3cpath stroke-width='.46' d='M234.12 223.66v-4.68'/%3e%3cpath stroke-width='.51' d='M232.97 223.42v-4.36'/%3e%3cpath stroke-width='.56' d='M231.74 223.31v-4.06'/%3e%3cpath stroke-width='.6' d='m229.22 222.95-.04-3.22m1.33 3.38v-3.62'/%3e%3cpath stroke-width='.63' d='M227.93 222.68v-2.84'/%3e%3cpath stroke-width='.68' d='M226.74 222.45v-2.36'/%3e%3cpath stroke-width='.73' d='M225.45 222.13v-1.85'/%3e%3cpath stroke-width='.77' d='M224.12 221.98v-1.38'/%3e%3cpath stroke-width='.91' d='M222.72 221.66v-.67'/%3e%3cpath d='M220.12 221.66c7.75-2.18 18.29-3.52 30-3.54 11.72.02 22.31 1.36 30.06 3.54'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='m216.72 217.16 1.22-1.59 3.37.43-2.69 1.96-1.9-.8'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M224.03 215.28c0-.58.49-1.04 1.1-1.04s1.1.46 1.1 1.04c0 .57-.49 1.04-1.1 1.04s-1.1-.47-1.1-1.04'/%3e%3cpath fill='%23058e6e' d='m233.64 215.07-2.36.27c-.61.07-1.17-.33-1.24-.9-.08-.57.35-1.09.96-1.15l2.37-.28 2.42-.28c.6-.07 1.15.33 1.22.9s-.36 1.09-.96 1.16l-2.41.28'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M240.54 213.35c0-.58.49-1.04 1.1-1.04.6 0 1.1.46 1.1 1.04 0 .57-.5 1.04-1.1 1.04-.61 0-1.1-.47-1.1-1.04'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M250.15 214.16h-3.29c-.6 0-1.11-.46-1.11-1.03 0-.58.49-1.04 1.1-1.04h6.64c.61 0 1.1.46 1.1 1.04 0 .57-.51 1.03-1.11 1.03h-3.33'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M257.56 213.35c0-.58.5-1.04 1.1-1.04.61 0 1.1.46 1.1 1.04 0 .57-.49 1.04-1.1 1.04-.6 0-1.1-.47-1.1-1.04'/%3e%3cpath fill='%23058e6e' d='m266.66 215.07 2.36.27c.6.07 1.17-.33 1.24-.9s-.36-1.09-.96-1.15l-2.37-.28-2.42-.28c-.61-.07-1.15.33-1.22.9-.08.57.36 1.09.96 1.16l2.41.28'/%3e%3cpath fill='%23fff' d='M274.07 215.28c0-.58.49-1.04 1.1-1.04s1.1.46 1.1 1.04c0 .57-.49 1.04-1.1 1.04s-1.1-.47-1.1-1.04'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='m283.57 217.16-1.21-1.59-3.37.43 2.69 1.96 1.89-.8'/%3e%3c/g%3e%3cg stroke-width='.52'%3e%3cpath fill='%23ccc' d='M250.49 344.33c-13.08 0-26.05-3.2-36.95-8.54-8.03-3.98-13.36-12-13.36-21.19v-33.3H300.6v33.3c0 9.19-5.32 17.21-13.36 21.19-10.9 5.34-23.66 8.54-36.75 8.54z'/%3e%3cpath fill='%23ffd691' d='M252.91 329.55c2.09.63 3.15 2.19 3.15 4.01 0 2.38-2.3 4.18-5.3 4.18-2.99 0-5.42-1.8-5.42-4.18 0-1.79 1-3.8 3.08-3.94 0 0-.06-.19-.24-.5-.22-.23-.64-.66-.64-.66s.79-.15 1.25.02c.46.18.77.47.77.47s.21-.43.52-.76c.3-.33.7-.53.7-.53s.46.38.61.64c.15.27.25.59.25.59s.42-.35.79-.49c.37-.15.84-.26.84-.26s-.13.46-.22.69-.14.72-.14.72'/%3e%3cpath fill='%23058e6e' d='M250.32 340.32s-3.98-2.68-5.7-3.04c-2.21-.47-4.69-.09-5.76-.15.03.03 1.29.93 1.84 1.48s2.39 1.65 3.43 1.91c3.22.81 6.19-.2 6.19-.2m1.14.24s2.54-2.66 5.21-3.02c3.15-.44 5.22.26 6.44.58.03 0-1.01.49-1.56.87-.55.37-1.97 1.57-4.14 1.59-2.18.03-4.58-.23-4.97-.17-.4.06-.98.15-.98.15'/%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M250.69 337.28c-1-.93-1.62-2.25-1.62-3.72 0-1.46.62-2.78 1.63-3.71a5.08 5.08 0 0 1-.01 7.43'/%3e%3cpath fill='%23058e6e' d='M249.68 342.71s.61-1.52.67-2.83c.06-1.09-.15-2.17-.15-2.17h.8s.39 1.16.39 2.17c0 1.02-.18 2.37-.18 2.37s-.55.08-.73.17c-.19.09-.8.29-.8.29'/%3e%3cg fill='%23c8b100'%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M250.32 314.57c0 13.16-11.16 23.82-25.05 23.82s-25.15-10.66-25.15-23.82v-33.35h50.2v33.35'/%3e%3cpath d='M200.03 314.12c.15 7.02 2.95 12.25 5.73 15.67v-49.47h-5.66l-.07 33.8zm11.05 20.11c1.57.83 3.72 2.22 6.03 2.77l-.15-56.96h-5.88v54.19zm11.2 4.02c2.3.23 4.01.19 5.87 0v-58.21h-5.87v58.21zm11.04-1.25c2.3-.46 4.9-1.89 6.03-2.63v-54.33h-5.88l-.15 56.96zm11.49-7.76c2.45-2.18 4.75-7.12 5.59-12.76l.14-36.44h-5.87l.14 49.2z'/%3e%3c/g%3e%3cpath fill='%23ad1519' d='M300.65 281.22v33.35c0 13.16-11.28 23.82-25.17 23.82-13.9 0-25.16-10.66-25.16-23.82v-33.35h50.33'/%3e%3cpath id='e' fill='%23c8b100' stroke='%23c8b100' stroke-width='.26' d='M272.71 306.14c.05-.14.12-.27.19-.4l-4.26-4.74-1.67.72-3.06-3.39 1-1.46-5.34-5.99c-.07.02-.2.02-.27.04l.03 4.02 1.75.5v4.46l-1.75.48-.03 4.08c.84.26 1.48.88 1.74 1.67l3.21.01.51-1.67h4.72l.5 1.67zm-6.98-18.5v1.61h2.76v-1.61zm-7.3 20.37c.64 0 1.16-.49 1.16-1.1s-.52-1.11-1.16-1.11c-.65 0-1.17.5-1.17 1.11s.52 1.1 1.17 1.1zm15.99-9.73-1.76-.48v-4.46l1.76-.5-.01-1.92c-.85-.25-1.51-.87-1.79-1.67h-2.68l-.51 1.67h-4.71l-.51-1.67h-3.09c-.08.22-.17.42-.29.61l5.38 5.96 1.67-.71 3.06 3.4-1 1.45 4.18 4.64c.09-.04.18-.08.28-.12zm-7.25-1.39-1.29 1.04 1.77 1.98 1.29-1.05zm8.004 36.186c-1.24-.065-2.255-.902-2.514-2.016-1.67-.23-3.25-.66-4.73-1.3l.84-1.43c1.29.55 2.66.91 4.08 1.11.31-.66.86-1.16 1.58-1.4l.01-5.62-1.76-.49v-4.46l1.76-.48v-7.64a.882.882 0 0 1-.2-.09l-3.98 4.42 1 1.44-3.06 3.4-1.67-.71-3.3 3.67c.57.87.55 2-.11 2.85a15.58 15.58 0 0 0 3.24 2.75l-.84 1.44c-1.42-.89-2.7-1.99-3.79-3.22-.87.26-1.86.11-2.6-.5-1.15-.93-1.29-2.56-.3-3.64l.14-.16c-.69-1.56-1.16-3.24-1.32-5l1.71.01c.14 1.5.51 2.93 1.09 4.27.49-.06 1-.01 1.46.16l3.32-3.68-1-1.45 3.06-3.4 1.67.72 3.99-4.43a2.15 2.15 0 0 1-.21-.46l-2.76.01-.5 1.67h-4.72l-.51-1.67-3.24-.01c-.27.76-.9 1.36-1.69 1.62l-.01 4.04-1.71-.01v-4.01c-1.1-.33-1.91-1.31-1.91-2.47 0-1.15.82-2.15 1.92-2.48l.01-4.05-1.76-.48v-4.46l1.76-.5v-4.05c-1.08-.35-1.84-1.32-1.84-2.45 0-1.43 1.22-2.58 2.73-2.58 1.22 0 2.25.74 2.61 1.78h3.09l.51-1.67h4.71l.51 1.67h2.68c.357-1.031 1.363-1.767 2.559-1.78l.071 8.37h-.85v2.61h.845l-.021 21.59h-.784v2.61h.78zm-5.914-18.306-1.29-1.04-1.78 1.98 1.29 1.04zm-9.96-18.44h-1.69l-.01 2.61h1.7zm9.16 11.41v-1.6h-2.85v1.6zm-10.6 9.69-1.76-.39-.25-4.45 1.75-.58v2.56c0 .99.09 1.92.26 2.86zm1.46-5.52 1.75.41s.09 2.87.05 2.22c-.04-.74.19 2.24.19 2.24l-1.76.58c-.18-.9-.24-1.84-.24-2.79zm10.81 16.93.39-1.7c-1.52-.48-2.93-1.18-4.17-2.09l-1.26 1.11c1.48 1.15 3.19 2.08 5.04 2.68zm-.85 1.44-1.3 1.22c-1.47-.54-2.86-1.26-4.12-2.11l.38-1.77c1.5 1.13 3.21 2.03 5.04 2.66z'/%3e%3cuse xlink:href='%23e' transform='matrix(-1 0 0 1 550.43 0)'/%3e%3cpath fill='%23058e6e' stroke='none' d='M272.59 306.94c0-1.44 1.23-2.6 2.74-2.6s2.73 1.16 2.73 2.6c0 1.43-1.22 2.58-2.73 2.58s-2.74-1.15-2.74-2.58'/%3e%3cg fill='%23c8b100' stroke-width='.46'%3e%3cpath fill='%23ad1519' stroke-width='.52' d='M200.12 281.25h50.18v-55.72h-50.18v55.72z'/%3e%3cpath d='M217.34 238.41h-.92v-.92h-1.62v3.69h1.62v2.55h-3.47v7.39h1.85v14.79h-3.7v7.63h28.42v-7.63h-3.69v-14.79h1.85v-7.39h-3.47v-2.55h1.62v-3.69h-1.62v.92h-.93v-.92h-1.61v.92h-1.16v-.92h-1.62v3.69h1.62v2.55h-3.46v-8.09h1.84v-3.7h-1.84v.93h-.93v-.93h-1.62v.93h-.92v-.93h-1.85v3.7h1.85v8.09h-3.47v-2.55h1.62v-3.69h-1.62v.92h-.92v-.92h-1.85v.92zm-6.24 35.13h28.42m-28.42-1.85h28.42m-28.42-1.85h28.42m-28.42-1.85h28.42m-28.42-2.08h28.42m-24.72-1.62h21.03m-21.03-1.85h21.03m-21.03-2.08h21.03m-21.03-1.84h21.03m-21.03-1.85h21.03m-21.03-1.85h21.03m-21.03-1.85h21.03m-22.88-1.85h24.73m-24.73-1.85h24.73m-24.73-1.85h24.73m-24.73-1.84h24.73m-21.26-1.85h17.79m-10.63-1.85h3.47m-3.47-1.85h3.47m-3.47-1.85h3.47m-3.47-1.85h3.47m-5.32-2.31h7.16m-12.47 7.86h3.69m-5.31-2.31h6.93m-6.93 33.97v-1.85m0-1.85v-1.85m-1.85 1.85v1.85m3.47 0v-1.85m1.84 3.7v-1.85m0-1.85v-1.85m0-2.08v-1.62m0-1.85v-2.08m-1.84 7.63v-2.08m-3.47 2.08v-2.08m7.16 0v2.08m1.62-2.08v-1.62m-5.31-1.85v1.85m3.69-1.85v1.85m3.47-1.85v1.85m-1.85-1.85v-2.08m1.85-1.84v1.84m0-5.54v1.85m-1.85-3.7v1.85m1.85-3.7v1.85m-3.47-1.85v1.85m-3.69-1.85v1.85m-1.62-3.7v1.85m3.46-1.85v1.85m3.47-1.85v1.85m1.85-3.7v1.85m-3.47-1.85v1.85m-3.69-1.85v1.85m-1.62-3.69v1.84m6.93-1.84v1.84m-3.47-5.54v1.85m15.95-1.85h-3.7m5.32-2.31h-6.94m6.94 33.97v-1.85m0-1.85v-1.85m1.85 1.85v1.85m-3.47 0v-1.85m-1.85 3.7v-1.85m0-1.85v-1.85m0-2.08v-1.62m0-1.85v-2.08m1.85 7.63v-2.08m3.47 2.08v-2.08m-7.17 0v2.08m-1.62-2.08v-1.62m5.32-1.85v1.85m-3.7-1.85v1.85m-3.46-1.85v1.85m1.84-1.85v-2.08m-1.84-1.84v1.84m0-5.54v1.85m1.84-3.7v1.85m-1.84-3.7v1.85m3.46-1.85v1.85m3.7-1.85v1.85m1.62-3.7v1.85m-3.47-1.85v1.85m-3.47-1.85v1.85m-1.84-3.7v1.85m3.46-1.85v1.85m3.7-1.85v1.85m1.62-3.69v1.84m-6.94-1.84v1.84m3.47-5.54v1.85m-7.16 18.71v-2.08m0-5.54v-1.85m0 5.55v-1.85m0-5.55v-1.85m0-1.85v-1.84m0-3.7v-1.85m0-1.85v-1.85m-8.78 4.85h3.69m3.47-5.54h3.47m3.46 5.54h3.7'/%3e%3cpath d='M230.05 273.54v-4.86c0-.92-.46-3.7-4.85-3.7-4.16 0-4.62 2.78-4.62 3.7v4.86h9.47z'/%3e%3cpath d='m222.19 268.91-2.31-.23c0-.92.23-2.31.93-2.77l2.08 1.62c-.23.23-.7.92-.7 1.38zm3.93-2.31 1.16-2.08c-.46-.23-1.39-.46-2.08-.46-.46 0-1.39.23-1.85.46l1.15 2.08h1.62zm2.31 2.31 2.31-.23c0-.92-.23-2.31-.92-2.77l-2.08 1.62c.23.23.69.92.69 1.38zm-6.7-8.08v-5.09c0-1.38-.92-2.54-2.54-2.54s-2.54 1.16-2.54 2.54v5.09h5.08zm7.16 0v-5.09c0-1.38.93-2.54 2.55-2.54 1.61 0 2.54 1.16 2.54 2.54v5.09h-5.09zm-8.78-12.48.23-4.62h-4.39l.47 4.62h3.69zm6.94 0 .46-4.62h-4.39l.23 4.62h3.7zm3.46 0-.46-4.62h4.62l-.46 4.62h-3.7z'/%3e%3cpath fill='%230039f0' stroke='none' d='M228.43 273.54v-4.16c0-.7-.46-2.78-3.23-2.78-2.54 0-3.01 2.08-3.01 2.78v4.16h6.24zm-7.16-13.18v-4.39c0-1.15-.69-2.31-2.08-2.31s-2.08 1.16-2.08 2.31v4.39h4.16zm8.09 0v-4.39c0-1.15.69-2.31 2.08-2.31 1.38 0 2.08 1.16 2.08 2.31v4.39h-4.16z'/%3e%3c/g%3e%3cpath fill='%23ccc' d='M250.28 281.25h50.32v-55.72h-50.32v55.72z'/%3e%3cpath fill='%23db4446' stroke-width='.39' d='m275.93 239.26.05-.62.09-.34s-1.61.13-2.46-.11-1.61-.59-2.4-1.25c-.79-.68-1.1-1.1-1.67-1.18-1.36-.22-2.4.4-2.4.4s1.02.37 1.78 1.31 1.59 1.41 1.95 1.53c.59.18 2.66.05 3.22.07.57.03 1.84.19 1.84.19z'/%3e%3cg fill='none' stroke-width='.39'%3e%3cpath fill='%23ed72aa' d='M283.46 237s.01.72.08 1.4c.06.67-.22 1.24-.11 1.61s.16.66.3.93c.14.26.21.94.21.94s-.38-.28-.74-.54c-.35-.27-.6-.44-.6-.44l.1 1.03c.04.31.22.89.51 1.24.29.33.87.89 1.05 1.33.18.45.14 1.44.14 1.44s-.46-.75-.87-.89c-.39-.14-1.26-.62-1.26-.62s.79.79.79 1.55c0 .75-.32 1.6-.32 1.6s-.36-.68-.83-1.12c-.47-.45-1.13-.9-1.13-.9s.52 1.17.52 1.95c0 .79-.15 2.47-.15 2.47s-.39-.64-.79-.96c-.4-.31-.87-.58-1.02-.78-.14-.21.48.64.54 1.16.07.51.32 2.35 1.92 4.69.94 1.37 2.39 3.77 5.5 2.98 3.11-.78 1.96-4.97 1.3-6.92-.65-1.95-.98-4.11-.94-4.87.04-.75.58-2.97.51-3.39-.07-.41-.24-2 .14-3.28.4-1.33.73-1.85.95-2.4.21-.55.39-.86.46-1.34s.07-1.37.07-1.37.58 1.06.73 1.44c.14.38.14 1.5.14 1.5s.11-1.12.98-1.67 1.88-1.13 2.13-1.44.33-.51.33-.51-.08 1.92-.62 2.67c-.36.49-1.77 2.09-1.77 2.09s.73-.28 1.23-.3c.51-.04.87 0 .87 0s-.62.48-1.41 1.64c-.8 1.16-.47 1.26-1.05 2.22s-1.05 1-1.78 1.58c-1.08.87-.5 4.34-.36 4.86.15.51 2.03 4.76 2.07 5.79.03 1.03.21 3.33-1.6 4.8-1.16.95-3.07.96-3.51 1.23-.43.28-1.29 1.13-1.29 2.91 0 1.79.64 2.06 1.15 2.51.51.44 1.16.2 1.3.55.15.34.22.54.44.75.21.2.36.44.29.82-.08.38-.91 1.23-1.2 1.85-.29.61-.87 2.23-.87 2.47s-.07.99.18 1.37c0 0 .91 1.06.29 1.26-.4.14-.78-.25-.97-.2-.54.14-.83.47-.98.45-.36-.07-.36-.25-.4-.76-.03-.51-.01-.72-.17-.72-.22 0-.33.18-.37.45s-.04.89-.29.89-.61-.45-.83-.55-.83-.2-.87-.48c-.03-.27.36-.85.76-.96.4-.1.76-.3.51-.51-.26-.2-.51-.2-.76 0-.25.21-.79.04-.76-.27.04-.31.11-.69.07-.86-.03-.17-.47-.51.1-.82.59-.31.84.27 1.42.17s.86-.31 1.08-.65.18-1.06-.22-1.5c-.39-.45-.79-.52-.94-.8-.14-.27-.36-.92-.36-.92s.11 1.2.04 1.37-.04.89-.04.89-.39-.45-.72-.79c-.32-.34-.65-1.37-.65-1.37s-.03.96-.03 1.34c0 .37.43.72.29.86-.15.13-.83-.72-1.02-.86-.18-.14-.76-.58-1.01-1.06s-.44-1.16-.51-1.41c-.07-.24-.19-1.31-.07-1.58.18-.4.47-1.13.47-1.13h-1.41c-.76 0-1.3-.23-1.59.28s-.15 1.54.21 2.88c.37 1.33.58 1.98.48 2.22-.11.24-.58.79-.76.89-.19.11-.69.07-.91-.03-.21-.1-.57-.27-1.26-.27s-1.12.03-1.37-.03c-.26-.07-.88-.38-1.17-.31s-.79.32-.65.72c.22.61-.21.75-.51.72-.29-.04-.53-.14-.9-.24-.36-.11-.9 0-.83-.42.07-.41.22-.44.4-.74.18-.32.25-.52.04-.54-.25-.02-.51-.05-.7.11-.2.16-.51.51-.76.38-.26-.14-.46-.43-.46-1.08 0-.64-.68-1.2-.05-1.17.62.03 1.41.48 1.55.13s.06-.51-.28-.78-.76-.43-.31-.77c.45-.35.56-.35.74-.54.17-.18.41-.79.73-.64.62.3.02.73.65 1.42.62.69 1.01.94 2.06.83 1.04-.11 1.33-.24 1.33-.54 0-.29-.09-.82-.12-1.04-.02-.21.15-.99.15-.99s-.48.3-.63.59c-.13.29-.42.8-.42.8s-.11-.6-.08-1.09c.02-.29.12-.79.11-.89-.03-.27-.23-.94-.23-.94s-.16.73-.28.94c-.11.21-.16 1.07-.16 1.07s-.67-.58-.48-1.55c.13-.75-.12-1.74.11-2.06.22-.33.75-1.64 2.06-1.69 1.3-.05 2.31.05 2.77.03.45-.03 2.06-.33 2.06-.33s-2.97-1.52-3.64-1.98c-.68-.45-1.73-1.63-2.07-2.16-.34-.54-.65-1.58-.65-1.58s-.53.02-1.02.29c-.48.27-.96.67-1.24.99s-.73 1.05-.73 1.05.08-.94.08-1.23-.06-.86-.06-.86-.33 1.28-1.01 1.76c-.68.49-1.47 1.15-1.47 1.15s.08-.71.08-.88c0-.16.17-.99.17-.99s-.48.72-1.21.86c-.74.13-1.81.11-1.9.56-.08.45.2 1.07.03 1.39s-.54.54-.54.54-.42-.35-.79-.38c-.36-.03-.71.16-.71.16s-.31-.4-.19-.67c.11-.26.67-.66.54-.83-.15-.16-.6.06-.88.19-.28.14-.88.27-.82-.19.05-.45.2-.72.05-1.04-.14-.32-.05-.53.18-.61.22-.08 1.12.02 1.21-.19.08-.21-.22-.48-.82-.61-.59-.14-.88-.49-.57-.78.32-.3.4-.38.54-.64.14-.27.2-.76.74-.51.53.24.42.83.99 1.01.56.19 1.89-.08 2.17-.24s1.19-.83 1.5-.99c.31-.15 1.61-1.12 1.61-1.12s-.76-.53-1.05-.8c-.28-.27-.78-.91-1.04-1.05-.25-.13-1.5-.61-1.92-.64-.42-.02-1.72-.48-1.72-.48s.59-.19.79-.35c.19-.16.64-.56.87-.53.22.02.28.02.28.02s-1.21-.05-1.47-.13c-.25-.08-.99-.54-1.27-.54s-.84.11-.84.11.76-.48 1.38-.59c.62-.1 1.1-.08 1.1-.08s-.96-.27-1.19-.58c-.22-.33-.45-.8-.62-1.02-.17-.21-.28-.56-.59-.59s-.85.38-1.16.35-.54-.22-.57-.67c-.02-.46 0-.3-.1-.54-.12-.24-.57-.8-.15-.93.43-.14 1.33.08 1.42-.08.08-.16-.48-.65-.85-.83-.37-.19-.96-.51-.65-.78.31-.26.62-.37.79-.61s.37-.91.74-.7c.36.21.87 1.26 1.16 1.18.28-.08.3-.83.25-1.15-.06-.32 0-.88.28-.83s.51.43.96.46c.45.02 1.13-.11 1.07.21-.05.32-.31.71-.62 1.06-.3.36-.45 1.05-.25 1.5.2.46.71 1.19 1.16 1.48s1.3.51 1.84.85c.53.35 1.78 1.34 2.2 1.45s.85.32.85.32.48-.21 1.13-.21 2.14.1 2.71-.14 1.3-.64 1.08-1.15c-.23-.51-1.47-.96-1.36-1.36s.57-.43 1.33-.46c.76-.02 1.8.14 2-.94.2-1.06.26-1.68-.81-1.92-1.08-.24-1.87-.27-2.07-1.04-.2-.78-.39-.97-.17-1.18.23-.21.62-.32 1.41-.37.8-.06 1.7-.06 1.96-.25.25-.18.3-.69.61-.91.31-.21 1.53-.4 1.53-.4s1.46.71 2.8 1.71c1.21.9 2.3 2.23 2.3 2.23'/%3e%3cpath d='M269 243.39s-.8.23-1.1.67c-.37.53-.34 1.07-.34 1.07s.68-.56 1.56-.33c.87.24.96.33 1.33.3s1.27-.35 1.27-.35-.74.86-.65 1.45c.08.58.19.85.17 1.15-.06.72-.6 1.61-.6 1.61s.31-.19 1.05-.35c.73-.16 1.36-.51 1.75-.81.39-.29.9-1.02.9-1.02s-.16 1 0 1.42c.17.44.23 1.67.23 1.67s.47-.42.85-.62c.19-.11.7-.38.9-.7.14-.22.32-1.06.32-1.06s.11.9.39 1.34c.28.42.7 1.74.7 1.74s.29-.86.6-1.21.68-.8.7-1.07c.03-.27-.08-.85-.08-.85l.39.85m-11.41.61s.48-.83.93-1.1c.46-.26 1.08-.74 1.25-.8.16-.05.9-.46.9-.46m.99 5.17s1.09-.55 1.41-.75c.68-.4 1.16-1.12 1.16-1.12'/%3e%3cpath stroke-width='.26' d='M282.57 240.9s-.34-.48-.42-.65c-.09-.15-.23-.48-.23-.48'/%3e%3cpath d='M278.33 257.41s2.04 1.26 1.98 2.31c-.06 1.04-1.13 2.41-1.13 2.41'/%3e%3c/g%3e%3cpath stroke-width='.26' d='M273.05 236.24s-.17-.48-.2-.62c-.03-.13-.12-.29-.12-.29s.88 0 .85.27c-.02.27-.28.27-.34.37-.05.11-.19.27-.19.27z'/%3e%3cpath stroke-width='.05' d='m277.06 234.85-.06-.43s.77 0 1.13.26c.57.4.93 1.02.91 1.05-.1.09-.54-.27-.85-.37 0 0-.23.05-.45.05-.23 0-.34-.11-.37-.21-.03-.12.03-.3.03-.3l-.34-.05z'/%3e%3cpath stroke-width='.26' d='m273.08 240.14.33-.53.34.49-.67.04m.81-.02.4-.53.43.48-.83.05m-.36-3.29.82.29-.74.38-.08-.67m.99.27.73.18-.59.46-.14-.64'/%3e%3cpath fill='%23db4446' stroke-width='.39' d='M261.88 236.08s.48.34.85.4c.37.05.76.05.82.05.05 0 .17-.54.11-.91-.2-1.2-1.3-1.47-1.3-1.47s.33.73.17 1.07c-.23.48-.65.86-.65.86zm-2.29 1.04s-.43-.77-1.33-.67c-.9.11-1.5.81-1.5.81s1-.03 1.25.13c.37.24.48.86.48.86s.54-.32.71-.54c.16-.21.39-.59.39-.59zm-1.1 3.13s-.77.11-1.19.59c-.43.49-.36 1.4-.36 1.4s.5-.54.95-.54c.46 0 1.16.16 1.16.16s-.22-.56-.22-.8-.34-.81-.34-.81zm2.57 10.12s-.42-.45-1.16-.32c-.74.14-1.22.97-1.22.97s.63-.17 1-.08c.36.08.62.45.62.45s.34-.29.45-.45.31-.57.31-.57zm-.85 2.97s-.62-.1-1.16.33c-.53.43-.56 1.25-.56 1.25s.51-.43.91-.37c.39.05.87.27.87.27s.08-.51.11-.64c.09-.38-.17-.84-.17-.84zm1.45 2.74s-.05.79.33 1.28c.4.51 1.13.59 1.13.59s-.24-.53-.28-.8c-.06-.4.34-.75.34-.75s-.37-.38-.73-.38c-.37 0-.79.06-.79.06zm7.34 7.04s-.51-.64-1.21-.62c-.71.03-1.45.69-1.45.69s.88-.07 1.11.22c.23.3.45.67.45.67s.4-.21.57-.35c.17-.13.53-.61.53-.61zm-2.17 2.81s-.93-.14-1.39.35c-.45.48-.42 1.36-.42 1.36s.56-.61 1.07-.56 1.08.32 1.08.32-.09-.53-.15-.78c-.05-.24-.19-.69-.19-.69zm2.01 2.97s-.46.64-.12 1.15 1.05.75 1.05.75-.26-.37-.14-.8c.09-.34.67-.8.67-.8l-1.46-.3zm12.4 1.21s-.81-.19-1.27.08c-.45.26-.82 1.39-.82 1.39s.74-.62 1.28-.54c.53.08.93.3.93.3s.08-.46.02-.78c-.03-.19-.14-.45-.14-.45zm.4 2.99s-.62.64-.4 1.18c.23.54.62 1.1.62 1.1s-.02-.8.23-1.02c.37-.32 1.05-.37 1.05-.37s-.54-.48-.71-.54c-.17-.05-.79-.35-.79-.35zm3.11.94s-.31.78.28 1.28c.59.52 1.11.57 1.11.57s-.46-.81-.32-1.23c.15-.45.54-.72.54-.72s-.74-.25-.85-.22c-.11.02-.76.32-.76.32z'/%3e%3cg fill='%23c8b100' stroke-width='.26'%3e%3cpath d='m282.88 232.71-.29.02c-.01.03-.14.24-.26.35-.26.25-.65.28-.86.07a.486.486 0 0 1-.14-.41c-.17.09-.35.09-.51-.01-.26-.15-.32-.5-.14-.79.03-.06.06-.14.11-.18l-.02-.32-.35.08-.1.19c-.22.25-.54.31-.7.17a.526.526 0 0 1-.13-.27c0 .01-.09.09-.17.11-.54.13-.75-1.05-.77-1.35l-.17.25s.16.7.08 1.3c-.08.59-.29 1.19-.29 1.19.74.19 1.86.8 2.97 1.65s1.98 1.78 2.34 2.42c0 0 .58-.32 1.18-.51s1.36-.2 1.36-.2l.22-.21c-.32.05-1.58.1-1.56-.43 0-.08.07-.18.08-.18a.697.697 0 0 1-.3-.06c-.18-.13-.18-.43.02-.69l.18-.13.01-.34-.34.05c-.03.04-.11.09-.15.13-.27.23-.65.25-.86.03a.416.416 0 0 1-.11-.46.58.58 0 0 1-.45-.05c-.26-.15-.31-.52-.11-.8.09-.14.28-.31.31-.32l-.07-.3h-.01z'/%3e%3cpath fill='%23000' stroke-width='.05' d='M280.63 233.4c.05-.07.15-.06.23 0s.1.16.06.21c-.05.06-.15.06-.24-.01-.07-.05-.1-.15-.05-.2zm.95.79-.33-.25c-.06-.04-.07-.12-.04-.16.04-.04.12-.04.18 0l.33.26.33.25c.05.04.08.12.04.16s-.12.04-.18 0l-.33-.26m-1.74-1.19-.26-.15c-.07-.04-.1-.12-.07-.17s.11-.06.17-.02l.26.16.26.15c.06.03.09.11.07.16-.03.05-.11.06-.17.02l-.26-.15m-1.04-.71c.05-.06.16-.06.24 0 .08.07.1.16.05.22-.05.05-.15.05-.23-.01s-.1-.15-.06-.21zm3.83 2.63c.05-.05.03-.14-.05-.21-.08-.06-.19-.06-.24 0-.04.05-.02.15.06.21s.18.06.23 0zm.57.66.22.21c.05.05.13.07.18.03.04-.04.04-.11-.01-.16l-.21-.21-.22-.21c-.05-.05-.14-.07-.18-.03-.05.03-.04.11.01.16l.21.21m.95.81c.05-.06.03-.15-.05-.21-.08-.07-.18-.07-.23-.01s-.03.15.05.22c.08.05.18.06.23 0z'/%3e%3cpath d='m281.4 230.36-.59.01-.11.87.06.14.15-.01.76-.51-.27-.5'/%3e%3cpath d='m281.4 230.36-.59.01-.11.87.06.14.15-.01.76-.51-.27-.5'/%3e%3cpath d='m279.8 230.84-.02.54.92.12.15-.07-.02-.15-.53-.71-.5.27'/%3e%3cpath d='m281.7 231.92-.49.27-.54-.71-.01-.15.14-.06.93.11-.03.54'/%3e%3cpath d='M280.51 231.25c.08-.13.26-.17.39-.09.14.07.18.24.1.37s-.26.17-.39.09a.26.26 0 0 1-.1-.37zm-2.15-.9c-.02.01-.13-.46-.26-.71-.08-.19-.39-.43-.39-.43.03-.05.42-.19.87.09.38.31-.03.87-.03.87s-.09.14-.19.18z'/%3e%3cpath d='m279.39 230.66-.42.37-.68-.6.06-.08.03-.15.92-.07.09.53'/%3e%3cpath d='M278.24 230.29c.05-.15.18-.23.28-.2.11.04.15.18.1.33s-.18.23-.29.2c-.11-.04-.15-.18-.09-.33zm5.43 1.48-.59-.06-.25.85.05.14.15.01.83-.41-.19-.53'/%3e%3cpath d='m282.01 232.03-.1.54.9.23.15-.04.01-.14-.43-.79-.53.2'/%3e%3cpath d='m283.73 233.36-.53.2-.42-.78.01-.15.15-.03.89.23-.1.53'/%3e%3cpath d='M282.65 232.54c.1-.12.28-.13.4-.04.13.09.15.26.05.38s-.28.13-.41.04a.26.26 0 0 1-.04-.38zm2.99 1.07.11.55-.87.3-.16-.04-.01-.14.36-.81.57.14'/%3e%3cpath d='m285.49 235.2-.56.13-.31-.83.04-.15.15-.02.85.35-.17.52'/%3e%3cpath d='m283.97 233.66-.18.52.85.34.16-.02.03-.14-.3-.83-.56.13'/%3e%3cpath d='M284.91 234.63c.12-.11.12-.28.02-.39a.318.318 0 0 0-.41-.02c-.11.11-.12.28-.01.39.1.11.29.12.4.02zm1.38 1.8c0 .01.5.03.79.09.2.04.52.27.52.27.06-.04.12-.42-.28-.79-.39-.28-.88.22-.88.22s-.12.12-.15.21z'/%3e%3cpath d='m285.75 235.54-.29.46.76.51.09-.08.13-.04-.12-.88-.57.03'/%3e%3cpath d='M286.37 236.53c.14-.07.21-.22.15-.31s-.22-.1-.36-.02-.2.22-.14.31c.05.09.21.1.35.02z'/%3e%3c/g%3e%3cg stroke-width='.61'%3e%3cellipse cx='250.43' cy='281.01' fill='%23ad1519' rx='16.26' ry='18.3'/%3e%3cellipse cx='250.44' cy='280.97' fill='%23005bbf' rx='11.44' ry='13.42'/%3e%3cg id='f' fill='%23c8b100' stroke-width='.34'%3e%3cpath stroke-linejoin='round' d='M245.03 271.74s-1.35 1.48-1.35 2.86c0 1.39.57 2.54.57 2.54-.21-.55-.76-.94-1.41-.94-.83 0-1.5.63-1.5 1.42 0 .22.14.58.24.77l.49.99c.16-.37.54-.57.98-.57.59 0 1.08.45 1.08 1.01 0 .09-.01.17-.04.25l-1.22.01v1.03h1.09l-.81 1.61 1.07-.42.81.91.84-.91 1.07.42-.8-1.61h1.08v-1.03l-1.22-.01c-.02-.08-.02-.16-.02-.25 0-.56.47-1.01 1.06-1.01.44 0 .82.2.98.57l.49-.99c.1-.19.24-.55.24-.77 0-.79-.67-1.42-1.49-1.42-.66 0-1.21.39-1.41.94 0 0 .57-1.15.57-2.54 0-1.38-1.39-2.86-1.39-2.86z'/%3e%3cpath d='M242.87 281.11h4.36v-1.03h-4.36v1.03z'/%3e%3c/g%3e%3cuse xlink:href='%23f' x='10.63'/%3e%3cuse xlink:href='%23f' x='5.31' y='9.14'/%3e%3c/g%3e%3c/g%3e%3c/g%3e%3c/svg%3e)
