Résumé Divers sous-types de récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT 1 ont été mis en évidence. Ils correspondent aux soustypes 5-HT 1A (marqué sélectivement par le 8-OH-DPAT), 5-HT 1B marqué par le propranolol et certains bêta-antagonistes et présent seulement chez le rat et la souris, absent chez l’homme) et 5-HT 1C (marqué par la mésulergine et présent en particulier dans les plexus choroïdes). Un sous-type supplémentaire 5-HT 1 non A, non B, non C a été mis en évidence; il est caractérisé par un site de liaison insensible aux concentrations de ligands inhibant sélectivement les sous-types 5-HT 1A , 5-HT 1B et 5-HT 1C , il correspond à un système de transduction adénylcyclasique (activation ou inhibition) et apparaît enfin jouer un rôle important dans la modulation présynaptique de la libération de neurotransmetteurs - non sérotoninergiques - en particulier l’acétylcholine. Ces caractéristiques ont été mises en évidence sur des préparations membranaires de cortex de mammifères par des essais in vitro de liaison de [ 3 H]5-HT, de mesure d’activité adénylcyclasique sur les mêmes préparations et par mesure de libération évoquée de [ 3 H] acétylcholine à partir de préparations synaptosomales de diverses régions cérébrales de rat et de cobaye. Une analyse par autoradiographie quantitative a été réalisée chez l’homme sur des coupes fines de cortex frontal prélevées post-mortem chez des individus normaux et des individus déprimés; les résultats obtenus suggèrent une légère augmentation des sites 5-HT 1 non A, non b, non c chez les individus déprimés versus les cerveaux normaux. Les antidépresseurs à faibles concentrations (10 à 100 nM) sont capables d’interagir in vitro avec le fonctionnement de ce récepteur: au niveau du site de reconnaissance en altérant les caractéristiques de liaison de la [ 3 H]5-HT, à celui du système de transduction adénylcyclasique en inhibant l’activation induite par la 5-HT et enfin au niveau de l’effet cellulaire sérotoninergique en réversant partiellement l’effet inhibiteur du trilîuorophénylméthylpipérazine (TFMPP), un agoniste sérotoninergique, sur la libération évoquée d’acétylcholine. Cet effet est observé avec des antidépresseurs inhibiteurs d’uptake de la 5-HT mais aussi avec des inhibiteurs d’uptake de la noradrénaline et non pas avec des benzodiazépines ou des neuroleptiques. Ces résultats suggèrent I’hypothèse selon laquelle le système sérotoninergique fonctionnant à l’aide des récepteurs 5-HT 1 non A, non B, non c pourrait réguler la libération de divers autres neurotransmetteurs entraînant par là une régulation du nombre des récepteurs correspondants à ceux-ci. Les antidépresseurs pourraient interagir avec cet effet modulateur sérotoninergique vraisemblablement altéré au cours de pathologies dépressives ou accompagnant celle-ci.
[3H]5-Hydroxytryptamine ([3H]5-HT) binds to crude brain membrane preparations at two different sites (Kd = 1-3 nM and 10-30 nM). These two sites are present in a limited number as saturable populations and selectively bind 5-HT and related structures. In the same crude membrane preparations, lysergic acid diethylamide (LSD) also binds at two different sites (Kd = 3-4 nM and 20-30 nM). 5-HT binding is found mostly in fractions enriched in synaptosomal and microsomal membranes; fractions rich in mitochondria or in synaptic vesicles have a low binding capacity. The two serotoninergic sites are physically separable; only high-affinity binding sites are found on purified synaptosomal membranes, whereas both types of sites are present in fractions enriched in microsomal membranes. The interaction between LSD and 5-HT shows that high-affinity binding sites for 5-HT are not identical with those for LSD, since the inhibition of binding of one substance by the other is complex.
Ligand-macromolecule interactions are studied by nonlinear regression analysis performed using a microcomputer (SYMAG-Micromachine 3000/Z). The basic phenomenon is described by the Clark equation B = (Formula: see text), where B and F represent bound and free ligand, respectively, Ni the total concentration of binding sites, and Ki their corresponding affinity constant. The programs of calculation have been extended also for Hill and for Adair equations using the Gauss algorithm described by E. E. Beaulieu and J. P. Raynaud [Eur. J. Biochem. 13, 293 (1970)]. A statistical test of F type is introduced to test the quality of the fit and compare the representations of the phenomenon using the different equations.
ADVERTISEMENT RETURN TO ISSUEPREVArticleNEXTImproved brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrugAbdelkader Namane, Catherine Gouyette, Marie Paule Fillion, Gilles Fillion, and Huynh Dinh TamCite this: J. Med. Chem. 1992, 35, 16, 3039–3044Publication Date (Print):August 1, 1992Publication History Published online1 May 2002Published inissue 1 August 1992https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm00094a018https://doi.org/10.1021/jm00094a018research-articleACS PublicationsRequest reuse permissionsArticle Views247Altmetric-Citations49LEARN ABOUT THESE METRICSArticle Views are the COUNTER-compliant sum of full text article downloads since November 2008 (both PDF and HTML) across all institutions and individuals. These metrics are regularly updated to reflect usage leading up to the last few days.Citations are the number of other articles citing this article, calculated by Crossref and updated daily. Find more information about Crossref citation counts.The Altmetric Attention Score is a quantitative measure of the attention that a research article has received online. Clicking on the donut icon will load a page at altmetric.com with additional details about the score and the social media presence for the given article. Find more information on the Altmetric Attention Score and how the score is calculated. Share Add toView InAdd Full Text with ReferenceAdd Description ExportRISCitationCitation and abstractCitation and referencesMore Options Share onFacebookTwitterWechatLinked InRedditEmail Other access optionsGet e-Alertsclose Get e-Alerts
