HDV superinfection of chronically HBV-infected patients is the most aggressive form of chronic viral hepatitis, with an accelerated progression towards fibrosis/cirrhosis and increased risk of liver failure, hepatocellular carcinoma, and death. While HDV infection is not susceptible to available direct anti-HBV drugs, suboptimal responses are obtained with interferon-α-based therapies, and the number of investigational drugs remains limited. We therefore analyzed the effect of several innate immune stimulators on HDV replication in infected hepatocytes.We used in vitro models of HDV and HBV infection based on primary human hepatocytes (PHHs) and the non-transformed HepaRG cell line that are relevant to explore new innate immune therapies.We describe here, for the first time, anti-HDV effects of Pam3CSK4 and BS1, agonists of Toll-like receptor (TLR)-1/2, and the lymphotoxin-β receptor (LTβR), respectively. Both types of agonists induced dose-dependent reductions of total intracellular HDV genome and antigenome RNA and of HDV protein levels, without toxicity in cells monoinfected with HDV or co/superinfected with HBV. Moreover, both molecules negatively affected HDV progeny release and strongly decreased their specific infectivity. The latter effect is particularly important since HDV is thought to persist in humans through constant propagation.Immune-modulators inducing NF-κB pathways in hepatocytes can inhibit HDV replication and should be further evaluated as a possible therapeutic approach in chronically HBV/HDV-infected patients.Hepatitis delta virus causes the most severe form of viral hepatitis. Despite positive recent developments, effective treatments remain a major clinical need. Herein, we show that immune-modulators that trigger the NF-κB pathways could be effective for the treatment of hepatitis delta infections.
La surinfection par le Virus de l'Hepatite Delta (HDV) de patients chroniquement infectes par le virus de l'hepatite B (HBV) est la forme la plus agressive d'hepatite virale chronique avec une progression plus rapide vers la cirrhose ainsi qu’un risque accru d'insuffisance hepatique et de carcinome hepatocellulaire. Environs 15 a 20 millions de personnes sont co-infectes par ces deux virus ; il s’agit d’une des coinfections la plus repandue et difficile a combattre au monde. Les traitements disponibles pour HBV ne sont pas efficaces contre HDV. L'unique option therapeutique pour les patients co-infectes par HBV et HDV repose sur l'utilisation d'interferon alpha pegyle avec de tres nombreux effets secondaires et une efficacite tres limitee. Tres peu de molecules sont actuellement en R&D pour HDV et a priori aucune ne cible directement la replication du virus. Il est donc urgent de developper de nouvelles strategies antivirales efficaces pour traiter les patients co-infectes. Lors d’une infection virale classique, plusieurs cytokines sont produites. Plusieurs etudes ont montre une activation de la voie de signalisation de l’interferon par HDV in vitro et in vivo. Toutefois il n’y a aucune donnee sur l’activation de la voie « Nuclear factor κ B » (NFκB) par HDV, et meme une absence d’activation de celui-ci a deja ete proposee par notre laboratoire. Notre objectif etait de tester l'effet sur HDV d’immunomodulateurs activant cette voie. Apres criblage de differents inducteurs des voies canoniques et non-canoniques de NFκB nous avons identifie un agoniste du recepteur toll like 1/2 (Pam3CSK4) et un agoniste du recepteur a la lymphotoxine β (BS1) diminuant les ARN et proteines d’HDV. Des etudes approfondies ont montre un effet anti-HDV dose-dependant et stable malgre une augmentation de la quantite de particules virales utilisees pour infecter les cellules. Des experiences d'arret de traitement ont revele un effet antiviral persistant et alterant l’infectivite des nouvelles particules d’HDV. Ceci suggere un effet irreversible sur la matrice de transcription et replication d’HDV. Des analyses transcriptomiques sur des cellules infectees par HBV et HDV et traitees par Pam3CSK4, BS1 ont confirme l’induction de cette voie NFκB et revele l’activation de nombreux genes impliques dans une reponse inflammatoire. Une etude par Gene Ontology des fonctions moleculaires et processus biologiques significativement modules lors des traitements par Pam3CSK4 et BS1 a permis d’identifier une liste de potentiels effecteurs ciblant les ARN et responsables du phenotype anti-HDV. L’identification mecanisme sous-jacent (i.e. degradation des ARN ou regulation transcriptionnelle negative) reste toutefois a realiser. Ce projet a montre que l’induction de la voie NFκB est une potentielle cible therapeutique pour inhiber l’infection a HDV. Notre recherche du ou des effecteurs de l’effet anti-HDV nous permettra d’identifier a terme un nouveau facteur de restriction. Ainsi, nos efforts de recherche devraient ouvrir des pistes pour mener au developpement de nouvelles strategies antivirales pour eliminer HDV
LAM is a rare multi-cystic lung disease for which treatment with sirolimus is indicated in cases of moderate or severe lung disease or declining lung function. The aim of this study was to describe patients treated with sirolimus for LAM and their outcomes. This retrospective observational study was based on data from the French national health insurance data system (SNDS). All adult women receiving sirolimus were identified in France between 2014 and 2021. In the absence of a specific LAM code in the system, an algorithm was developed to identify patients treated for possible LAM exclusion of other sirolimus indications (transplantation, graft-versus-host disease), or probable LAM (among possible LAM, patients hospitalized for pneumothorax, pleural drainage, pleurisy, ascites, chronic respiratory failure, lung transplantation, or angiomyolipoma). Over the entire study period, 638 patients were considered as treated with sirolimus for possible LAM, including 208 patients treated for "probable" LAM and 33 patients for TSC-LAM. Median [Q1; Q3] age at index date was 45.0 years [34.0; 58.5] for patients with probable LAM and 40.0 years [28.0; 56.0] for patients with TSC-LAM. Overall, the number of incident patients varied from 28 to 96 each year for possible LAM, from 11 to 33 each year for probable LAM and from 1 to 4 patients each year for TSC-LAM patients. In 2021, the incidence rate of patients treated with sirolimus for probable LAM in France was estimated at 0.9 per 1,000,000 French adult women and the prevalence rate at 6.3 per 1,000,000 French adult women. The 5-year survival after sirolimus initiation was 84% (95% CI: 76%; 90%) for probable LAM patients, and 77% (95% CI: 48%; 91%) for TSC-LAM patients. This study provides an updated epidemiological estimate of LAM patients treated with sirolimus in France between 2014 and 2021. Even though some of the results should be interpreted cautiously in the light of limitations related to the use of claims database, evolution of the disease and missing safety data, the information retrieved in this study is very valuable, as few studies provide real-world information on LAM populations.
