Sofía Goicoechea

Universidad Nacional de La Plata

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Alan Talevi

Universidad Nacional de La Plata

Andrea Enrique

Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Juan Francisco Morales

Universidad Nacional de La Plata

Luis Enrique Bruno Blanch

Corporació Sanitària Parc Taulí

Sara Chuguransky

European Bioinformatics Institute

Carolina L. Bellera

Centro Científico Tecnológico - La Plata

Elena Girardi

University of Buenos Aires

Luísa Rocha

Center for Research and Advanced Studies of the National Polytechnic Institute

María L. Villalba

Universidad Nacional de La Plata

Facundo Taborda

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cooperative Institutions

Universidad Nacional de La Plata

Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Centro Científico Tecnológico - La Plata

University of Buenos Aires

Centro Científico Tecnológico - San Juan

Centro de Investigación y Desarrollo

Instituto de Física La Plata

Biochemistry Research Institute of La Plata

Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas

Exact Sciences (United States)

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Research Field

Novel sulfamides and sulfamates derived from amino esters: Synthetic studies and anticonvulsant activity

European Journal of Pharmacology (2016)

María L. Villalba Andrea Enrique Josefina Higgs Rocío A. Castaño Sofía Goicoechea

Convulsion

10.1016/j.ejphar.2016.02.001

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New anticonvulsant candidates prevent P-glycoprotein (P-gp) overexpression in a pharmacoresistant seizure model in mice

Epilepsy & Behavior (2019)

Andrea Enrique Mauricio E. Di Ianni Sofía Goicoechea Alberto Lazarowski María Guadalupe Valle-Dorado

P-glycoprotein

Seizure Disorders

Epileptic seizure

10.1016/j.yebeh.2019.106451

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Citations (25)

Colecistografia oral pel mètode de Sandström

Josep M. Sabater Sofía Goicoechea J. Parés i. Vilahur

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Tamizado virtual aplicado a la búsqueda de nuevos fármacos antiepilépticos activos en el modelo de 6 Hz

Sofía Goicoechea

La Epilepsia es uno de los desórdenes neurológicos más comunes, afectando a alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo sin distinguir raza, sexo, edad y/o clase social. Esta enfermedad está caracterizada por crisis recurrentes y espontáneas provocadas por una actividad neuronal excesiva. Pese a los múltiples esfuerzos por encontrar nuevos tratamientos para esta patología existe un 30% de pacientes que no logra controlar las convulsiones con la farmacoterapia disponible, lo cual se conoce como epilepsia refractaria o intratable. Esta proporción de pacientes refractarios no se ha modificado a pesar de la considerable introducción en el mercado farmacéutico de numerosos fármacos antiepilépticos (FAEs) de última generación. Con el propósito de buscar nuevos candidatos a fármacos que demuestren protección frente a distintos tipos de crisis epilépticas, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (National Institute of Health, NIH) ha modificado en los últimos tiempos el Programa de Screening de Fármacos Anticonvulsivos, reincorporando al modelo animal de crisis epiléptica de 6 Hz para ser utilizado en el screening primario de nuevos FAEs. A través de este modelo animal se ha identificado al fármaco de uso clínico levetiracetam, el cual está asociado a un mecanismo de acción novedoso. En el presente trabajo de tesis se propone realizar una búsqueda racional mediante tamizado virtual de nuevos compuestos activos frente al modelo de 6 Hz en ratones. Se ha realizado una campaña de tamizado virtual a partir del desarrollo de modelos computacionales basados en el ligando con capacidad de identificar compuestos candidatos con actividad anticonvulsiva frente el modelo animal en cuestión. Los modelos clasificatorios individuales han sido combinados y aplicados sobre las bases de datos DrugBank y SweetLead, revelando 57 fármacos que podrían poseer la actividad deseada. A partir de ello, se han adquirido 3 compuestos para ser evaluados durante la validación experimental frente al modelo de crisis epiléptica de 6 Hz. Como resultado, uno de los candidatos demostró poseer actividad anticonvulsiva, mientras que un segundo candidato demostró una leve tendencia a proteger frente a las crisis provocadas en el modelo animal. Los resultados obtenidos demuestran que las estrategias computacionales basadas en el ligando y aplicadas durante este trabajo de tesis, como el cribado virtual y el reposicionamiento de fármacos asistido por computadoras, han sido particularmente útiles para abordar de manera sistemática la búsqueda de nuevos usos terapéuticos de fármacos ya existentes. Asimismo, se ha destacado la importancia de aplicar estas metodologías escasamente exploradas y explotadas en el campo de la epilepsia.

10.35537/10915/100890

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Searching for New Leads To Treat Epilepsy: Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Anticonvulsant Agents

Journal of Chemical Information and Modeling (2018)

Pablo H. Palestro Nicolás Enrique Sofía Goicoechea María L. Villalba Laureano Leonel Sabatier

The purpose of this investigation is to contribute to the development of new anticonvulsant drugs to treat patients with refractory epilepsy. We applied a virtual screening protocol that involved the search into molecular databases of new compounds and known drugs to find small molecules that interact with the open conformation of the Nav1.2 pore. As the 3D structure of human Nav1.2 is not available, we first assembled 3D models of the target, in closed and open conformations. After the virtual screening, the resulting candidates were submitted to a second virtual filter, to find compounds with better chances of being effective for the treatment of P-glycoprotein (P-gp) mediated resistant epilepsy. Again, we built a model of the 3D structure of human P-gp, and we validated the docking methodology selected to propose the best candidates, which were experimentally tested on Nav1.2 channels by patch clamp techniques and in vivo by the maximal electroshock seizure (MES) test. Patch clamp studies allowed us to corroborate that our candidates, drugs used for the treatment of other pathologies like Ciprofloxacin, Losartan, and Valsartan, exhibit inhibitory effects on Nav1.2 channel activity. Additionally, a compound synthesized in our lab, N,N′-diphenethylsulfamide, interacts with the target and also triggers significant Na1.2 channel inhibitory action. Finally, in vivo studies confirmed the anticonvulsant action of Valsartan, Ciprofloxacin, and N,N′-diphenethylsulfamide.

10.1021/acs.jcim.7b00721

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Citations (31)

Application of Machine Learning Approaches to Identify New Anticonvulsant Compounds Active in the 6 Hz Seizure Model

Communications in computer and information science (2019)

Sofía Goicoechea María Laura Sbaraglini Sara Chuguransky Juan Francisco Morales María Esperanza Ruiz

DrugBank

Repurposing

Drug repositioning

10.1007/978-3-030-36636-0_1

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Citations (2)

New model of pharmacoresistant seizures induced by 3-mercaptopropionic acid in mice

Epilepsy Research (2016)

Andrea Enrique Sofía Goicoechea Rocío A. Castaño Facundo Taborda Luísa Rocha

Phenobarbital

Levetiracetam

Piracetam

10.1016/j.eplepsyres.2016.10.012

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Citations (22)

Positive Predictive Value Surfaces as a Complementary Tool to Assess the Performance of Virtual Screening Methods

Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2020)

Juan Francisco Morales Sara Chuguransky Lucas N. Alberca Juan I. Alice Sofía Goicoechea

Since their introduction in the virtual screening field, Receiver Operating Characteristic (ROC) curve-derived metrics have been widely used for benchmarking of computational methods and algorithms intended for virtual screening applications. Whereas in classification problems, the ratio between sensitivity and specificity for a given score value is very informative, a practical concern in virtual screening campaigns is to predict the actual probability that a predicted hit will prove truly active when submitted to experimental testing (in other words, the Positive Predictive Value - PPV). Estimation of such probability is however, obstructed due to its dependency on the yield of actives of the screened library, which cannot be known a priori.To explore the use of PPV surfaces derived from simulated ranking experiments (retrospective virtual screening) as a complementary tool to ROC curves, for both benchmarking and optimization of score cutoff values.The utility of the proposed approach is assessed in retrospective virtual screening experiments with four datasets used to infer QSAR classifiers: inhibitors of Trypanosoma cruzi trypanothione synthetase; inhibitors of Trypanosoma brucei N-myristoyltransferase; inhibitors of GABA transaminase and anticonvulsant activity in the 6 Hz seizure model.Besides illustrating the utility of PPV surfaces to compare the performance of machine learning models for virtual screening applications and to select an adequate score threshold, our results also suggest that ensemble learning provides models with better predictivity and more robust behavior.PPV surfaces are valuable tools to assess virtual screening tools and choose score thresholds to be applied in prospective in silico screens. Ensemble learning approaches seem to consistently lead to improved predictivity and robustness.

Benchmarking

Benchmark (surveying)

10.2174/1871525718666200219130229

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