Malgre les nombreux progres realises en chimiotherapie anticancereuses ces dernieres decennies, les methodes conventionnelles de traitement demeurent encore problematiques. En effet, le manque de selectivite des traitements entraine tres souvent d'importants effets secondaires, empechant par la meme l'utilisation d'une quantite suffisante de drogue necessaire a eradiquer les cellules tumorales. Afin de contourner ce probleme plusieurs systemes de ciblages therapeutiques sont actuellement en cours d'evaluation et ont deja fourni des resultats encourageants in vivo. Bien que certains peptides semblent attirer une particuliere attention du fait de leur diversite structurale et de leur haute specificite, leur utilisation therapeutique reste precaire. En effet, ces molecules sont tres rapidement degradees in vivo et incapables, pour la plupart, de traverser les membranes cellulaires. De nombreuses alternatives ont ete etudiees afin d'ameliorer leur bio-disponibilite et leur stabilite metabolique. Dans ce cadre, la derivatisation de peptide sous forme de rotaxane (molecule « entrelacee » comprenant un ou plusieurs macrocycles piege autour d'un axe munis de groupements terminaux encombrants) semble etre une solution plus qu'interessante. Le macrocycle permet en effet de modifier de facon tres favorable les proprietes physico-chimiques du peptide (solubilite, penetration a travers les membranes) ainsi que de le proteger totalement contre toute attaque exterieure (peptidases…) ! Le concept que nous developpons actuellement vise a associer la strategie de ciblage therapeutique developpee a Poitiers par le Prof. Gesson, au systeme d'assemblage supramoleculaire developpe a Edimbourg par le Prof. Leigh, afin de preparer des rotaxanes de peptides bioactifs qui seront selectivement liberes au niveau des tumeurs. Ces nouveaux outils moleculaires permettront a l'avenir non seulement de vectoriser efficacement le peptide actif vers les tumeurs mais aussi de le transporter a travers les membranes cellulaires. Dans un premier temps nous nous sommes concentres sur la construction de progogues modeles afin d'etudier les principaux parametres influencant le fonctionnement de nos roxatanes. Ainsi, le premier roxatane configure pour liberer un peptide sous activation enzimatique a ete synthetise et evalue. Dans une deuxieme partie nous avons applique notre concept a un peptide presentant une activite anticancereuse. Dans ce cadre les prodogues rotaxanes et non-rataxanes de la Met-enkephaline ont ete preparees avec succes et etudiees comparativement en terme de liberation par action de la β-galactosidase. Les tests d'hydrolyse enzymatique n'ont reveles aucune difference de cinetique de liberation ; les deux systemes liberant le pentapeptide en moins de 10 minutes apres l'ajout de l'enzyme. De plus l’effet protecteur du macrocycle a aussi ete incontestablement illustre dans du plasma humain et contre l'action de trois enzymes isolees largement responsables de la faible bio-disponibilite de la Met-enkephaline. Dans ces conditions nous avons pu demontrer que le rotaxane ne subit aucune degradation alors que le peptide actif et que sa prodogue non-rotaxanee sont tres rapidement hydrolyses. Finalement, nous avons travaille sur la construction d'une machine moleculaire destinee a synthetiser de maniere processive et controlee un oligopeptide. La encore nous avons utilise une architecture rotaxanee afin d'acceder a un tel outil. Le rotaxane est constitue d'un axe supportant les differents acides amines constituant la sequence peptidique finale et d'un macrocycle demontrant des proprietes catalytiques.
Similar to biological macromolecules such as DNA and proteins, the precise control over the monomer position in sequence-defined polymers is of paramount importance for tuning their structures and properties toward achieving specific functions. Here, we apply molecular network analysis on three-dimensional structures issued from molecular dynamics simulations to decipher how the chain organization of trifunctional catalytic oligomers is influenced by the oligomer sequence and the length of oligo(ethylene oxide) spacers. Our findings demonstrate that the tuning of their primary structures is crucial for favoring cooperative interactions between the catalytic units and thus higher catalytic activities. This combined approach can assist in establishing structure–property relationships, leading to a more rational design of sequence-defined catalytic oligomers via computational chemistry.
The efficiency of cooperative catalysts is dependent on the probabilities of chance encounter between the different complementary catalytic units. Connecting these catalytic groups along a short flexible oligomeric chain increases these probabilities. Here, we show that the sequence of a catalytic triad precisely positioned along a flexible backbone also strongly matters, with the catalytic activity varying by up to 1 order of magnitude when interchanging two groups in the oligomer sequence. These results are rationalized with molecular graphs computed from molecular dynamics simulations, showing how functional connections between catalytic groups are dependent on sequence order.
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